dc.contributor.author
Richter, Franziska
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:41:18Z
dc.date.available
2007-05-09T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4132
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8332
dc.description
Deckblatt-Impressum
persönlicher Dank
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Einleitung
Literaturübersicht
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Summary
Literaturverzeichnis
Tabellarischer Anhang
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
dc.description.abstract
Die Parkinson-Krankheit ist eine im Alter häufig auftretende Bewegungsstörung
des Menschen, die durch eine langsam fortschreitende Degeneration dopaminerger
Neurone der Substantia nigra charakterisiert ist. Ätiologische Hypothesen
hierzu schließen Altersdefizite, genetische Prädispositionen und
Umweltfaktoren ein, die mitochondriale Fehlfunktionen in dopaminergen Neuronen
hervorrufen. Das Pestizid Rotenon und das Neurotoxin 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)
induzieren durch eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette eine
Degeneration dopaminerger Neurone im Rattenmodell. Da epidemiologische Studien
auf eine pathogenetische Bedeutung von Pestiziden hinweisen und Rotenon bei
der Ratte nach chronischer systemischer Applikation niedriger Dosierungen die
Merkmale der Parkinson-Krankheit hervorruft, wurde das Rotenon-Rattenmodell
als neues Tiermodell mit progressiver Neurodegeneration zur Untersuchung
zukunftsweisender neuroprotektiver Substanzen propagiert. 6-OHDA verursacht
nach striataler Applikation eine retrograde Degeneration nigraler dopaminerger
Neurone, wobei in der Literatur bislang nur einmalige Applikationen
beschrieben sind. Zurzeit gibt es nur transgene Mausmodelle (keine
Rattenmodelle), um die genetischen Einflüsse zusammen mit exogenen Faktoren
und altersabhängigen Prozessen zu erforschen. In dieser Arbeit sollte daher
zunächst an intakten Mäusen untersucht werden, ob chronische Behandlungen mit
Rotenon und subchronische Applikationen von 6-OHDA ein geeignetes
Parkinsonmodell liefern (als Basis für spätere Untersuchungen einer
Kombination aus genetischen und anderen Faktoren). Während der
Behandlungsphase wurden die Vitalität und das motorische Verhalten ermittelt
und anschließend pathologische Untersuchungen vorgenommen, um zentrale
(insbesondere nigrostriatale Degenerationen dopaminerger Neurone) und
periphere Veränderungen zu erfassen. Rotenon (2,5 und 4,0-5,0 mg/kg) wurde
Mäusen der Inzuchtlinie C57Bl/6 im Alter von 2,5, 5 und 12 Monaten chronisch
(30-45 d) subkutan injiziert. Rotenon-behandelte Mäuse zeigten Parkinson-
ähnliche Symptome, wie eine verminderte Lokomotion bis hin zu Katalepsie,
einige Tiere entwickelten auch einen Tremor. Diese motorischen Defizite waren
jedoch nicht von einer signifikanten Neurodegeneration im nigrostriatalen
dopaminergen System begleitet, dagegen aber von hepatotoxischen Veränderungen.
Weiterhin wurde untersucht, ob eine Applikation von 6-OHDA (8 µg/ 2µl) über 5
und 7 Tage vs. einmaliger Mikroinjektion bilateral striatal in C57Bl/6 Mäusen
eine retrograde progressive Degeneration nigraler Neurone hervorruft. Im
Gegensatz zur einmaligen Applikation konnte nach 5-tägiger Injektion von
6-OHDA eine moderate Reduktion nigraler Neurone erreicht werden, welche jedoch
durch eine 7-tägige Behandlung nicht verstärkt werden konnte. Da die
gewünschten spezifischen pathologischen Kriterien nicht erreicht wurden,
stellt die chronische Applikation von Rotenon bei Mäusen kein geeignetes
Parkinsonmodell dar. Auch das subchronische 6-OHDA-Mausmodell ist mangels
progressiver Neurodegeneration zur Testung neuroprotektiver Substanzen kaum
geeignet, auch wenn eine moderate nigrale Neuropathologie ein frühes
Parkinson-Syndrom widerspiegeln könnte. Es verbleibt jedoch die Fragestellung,
ob genetisch veränderte Mauslinien eine höhere Suszeptibilität gegenüber
diesen Toxinen aufweisen könnten.
de
dc.description.abstract
Parkinson s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative movement
disorders characterized by a progressive degeneration of dopaminergic neurons
of the substantia nigra. Etiological hypotheses include aging, genetic
predisposition and environmental factors which lead to mitochondrial
impairments in dopaminergic neurons. The pesticide rotenone and the neurotoxin
6-hydroxy dopamine (6-OHDA) inhibit the mitochondrial respiratory chain and
induce degeneration of dopaminergic neurons. Since epidemiological studies
suggest a pathogenetic impact of pesticides and chronic systemic applications
of low doses of rotenone in rats provoke characteristics of PD, the rotenone
rat model was proposed as a new animal model with progressive
neurodegeneration to test neuroprotective drug effects. Striatal applications
of 6-OHDA provoke a retrograde degeneration of nigral dopaminergic neurons.
However, to date only acute injections are published. Currently only genetic
mice models (no rat models) are available to investigate a combination of
genetic predispositions, exogenous factors and aging. This idea prompted us to
investigate if chronic systemic administration of rotenone and subchronic
intrastriatal microinjections of 6-OHDA in intact mice reproduce mouse models
of PD, which could provide a basis to analyse a combination of genetic and
other factors. During the treatment period the effects on vitality and motor
behaviour were examined, followed by pathological investigations to assess
central (especially degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons) and
peripheral alterations. C57Bl/6 mice at an age of 2.5, 5 or 12 months were
chronically (30-45 d) injected with rotenone (2.5 or 4.0-5.0 mg/kg s.c.).
Rotenone-treated mice exhibited parkinsonian symptoms like a reduced
locomotion and even catalepsy; some animals developed a tremor. However, it
was not associated with a significant neurodegeneration in the nigrostriatal
dopaminergic system, but with signs of hepatotoxic alterations. Furthermore it
was investigated if repeated bilateral intrastriatal applications of 6-OHDA (8
µg) for 5 or 7 d in C57Bl/6 mice vs. acute microinjections provoke a
retrograde progressive degeneration of nigral neurons. In contrast to an acute
application, an administration over 5 d caused a moderate loss of nigral
neurons. However, a treatment over 7 d revealed no further aggravation. The
data indicate that chronic systemic applications of rotenone in intact mice do
not provide a suitable model for PD, because rotenone is not able to cause the
neuropathological characteristics. Subchronic intrastriatal injections of
6-OHDA in mice provoked a moderate degeneration of dopaminergic neurons as
described for early stages of PD, nevertheless, because of the absence of a
progressive neuronal loss it represents not a suitable animal model to test
neuroprotective drug effects. Further studies have to clarify if genetic mouse
models of PD might be more sensitive to the neurotoxic effects.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Parkinson s disease
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Untersuchungen zur Entwicklung eines neuen Mausmodells der Parkinson-Krankheit
für die Bewertung neuroprotektiver Substanzeffekte
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. A. Richter
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. A. Sterner-Kock
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. G. Ahnert-Hilger
dc.date.accepted
2007-02-05
dc.date.embargoEnd
2007-05-10
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002612-4
dc.title.translated
Investigations on the development of a new mouse model of Parkinson s disease
to assess neuroprotective drug effects
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002612
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/327/
refubium.mycore.derivateId
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free
dcterms.accessRights.openaire
open access