Investigations into heart failure: Cardiac and renal pathophysiology in a rodent model for HFpEF under treatment with a soluble guanylyl cyclase stimulator

Abstract

Heart failure is a clinical syndrome associated with cardiovascular and non-cardiovascular diseases such as hypertension, myocardial infarction, diabetes mellitus, obesity, or chronic kidney disease. Despite similarities in clinical symptoms, heart failure with reduced and preserved ejection fraction (HFrEF and HFpEF) can be distinguished with diminished EF of ≤ 40% or preserved EF ≥ 50%, respectively. Diastolic dysfunction, increased left ventricular (LV) filing pressure and remodelling are characteristic in HFpEF. A rising number of heart failure patients is diagnosed with HFpEF, due to the aging population, increasing prevalence of comorbidities and higher clinical awareness. The two main myocardial hallmarks of HFpEF are increased passive stiffness and impaired active relaxation. Systemic inflammation in patients promotes microvascular endothelial dysfunction that is characterized by impaired nitric oxide (NO) signaling and elevated oxidative stress. Most pharmaceutical interventions that have been shown to be reliable therapeutic options for HFrEF patients, failed in treatment of HFpEF. Although substantial progress has been made in understanding the pathophysiology of HFpEF in recent years, there are no generally accepted therapies that improve the clinical course of HFpEF. Furthermore, the lack of effective interventions causes high mortality and morbidity in HFpEF patients. Vericiguat (BAY 1021189) was developed to stimulate the soluble guanylyl cyclase (sGC) independent of NO and has been approved for treatment in HFrEF. The potential positive effects of sGC stimulation and their mechanisms have not yet been sufficiently investigated. Therefore, the overall goal of this study was to elucidate cardio- and renoprotective effects by sGC stimulation through vericiguat treatment. Here the focus lies on blood pressure (BP) dependent and independent properties of vericiguat to gain insights into molecular pathophysiologic mechanisms, including cardiac remodelling, metabolism, and the effect on the microvascular system. Male double-transgenic rats (dTGR) heterozygous for both genes, human angiotensinogen, and renin, were included in this study. The dTGR show cardiac remodelling with preserved systolic function, cardiac hypertrophy, fibrosis and increased left ventricular end-diastolic pressure, as well as proteinuria, and present endothelial dysfunction with increased oxidative stress. The main finding of this study is that vericiguat had the most pronounced protective effects on cardiac and renal physiologic structure and function at the BP lowering dose (3 mg/kg/d), while the 0.3 and 1 mg/kg/d doses were less affective. The 3 mg/kg/d dose improved survival, body weight and ameliorated cardiac pressure, global and regional strain. Additionally, cardiac marker for remodelling (Anp, Bnp, Myh7) and extracellular matrix deposition (Ctgf) improved, which was in line with diminished fibrosis and inflammation. vericiguat was not capable to improve in vitro metabolism. Interestingly, in this model for HFpEF cardiomyocytes presented diminished mitochondrial respiration, while cardiac fibroblasts seemed to be oppositely directed with elevated mitochondrial respiration and increased glycolysis. The 3 mg/kg/d vericiguat dose was renoprotective with improved endothelial damage, oxidative stress, tubular injury, fibrosis, and inflammation. The data suggests that vericiguat cannot rescue the HFpEF phenotype but might bear benefits that could complement therapies in cardiovascular diseases. HFpEF in general maintains a burden of human health because the pathophysiologic complexity is incompletely understood.

Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom, das mit kardiovaskulären und nicht-kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, Herzinfarkt, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit oder chronischen Nierenerkrankungen einhergeht. Trotz ähnlicher klinischer Symptome können Herzinsuffizienz mit reduzierter und erhaltener Auswurffraktion (HFrEF bzw. HFpEF) mit einer verminderten EF von ≤ 40% bei HFrEF beziehungsweise ≥ 50% bei HFpEF unterschieden werden. Diastolische Dysfunktion, erhöhte linksventrikulärer Füllungsdruck und kardiale Umstrukturierung sind charakteristisch für HFpEF. Eine steigende Zahl an Herzinsuffizienz Patienten wird mit HFpEF diagnostiziert, welches durch die alternde Gesellschaft, steigende Prävalenz von Begleiterkrankungen und ein höheres klinisches Bewusstsein beeinflusst wird. Die zwei myokardialen Hauptmerkmale von HFpEF sind die erhöhte passive Steifheit und beeinträchtigte aktive Entspannung. Systemische Entzündung in Patienten fördert mikrovaskuläre endotheliale Funktionsstörung, die durch beeinträchtigte Stickstoffmonoxid (NO) Signalgebung mit erhöhtem oxidativem Stress charakterisiert ist. Die meisten pharmazeutische Interventionen, welche sich als zuverlässige Therapieoptionen für HFrEF Patienten erwiesen haben, waren nicht erfolgreich in der Behandlung von HFpEF Patienten. Obwohl erhebliche Fortschritte zum Verständnis der Pathophysiologie von HFpEF in den letzten Jahren gemacht wurden, gibt es bisher keine allgemein anerkannte Therapie, die den klinischen Verlauf von HFpEF verbessert. Darüber hinaus führt der Mangel an wirksamen Interventionen zu einer hohen Mortalität und Morbidität bei HFpEF. Vericiguat (BAY 1021189) wurde entwickelt, um die lösliche Guanylylzyklase (sGC) unabhängig von NO zu stimulieren und wurde bereits für die Behandlung von HFrEF zugelassen. Mögliche positive Effekte durch die sGC-Stimulation und deren Mechanismen bislang unzureichend untersucht. Daher ist das übergeordnete Ziel dieser Studie die kardialen und renalen protektiven Auswirkungen der sGC-Stimulation durch die Vericiguat Behandlung aufzuklären. Hier liegt der Focus auf den Blutdruckabhängigen und -unabhängigen Eigenschaften von Vericiguat, um einen Einblick in die molekularen pathophysiologischen Mechanismen, einschließlich der kardialen Umstrukturierung, des Metabolismus und des Effekts auf das mikrovaskuläre System, zu erhalten. Männliche doppelt transgene Ratten (dTGR), welche heterozygot für die humanen Gene Angiotensinogen und Renin sind, wurden in die Studie eingeschlossen. In den dTGR kommt es zu kardialer Umstrukturierung mit erhaltener systolischer Funktion, kardialer Hypertrophie, Fibrose und erhöhtem linksventrikulärem enddiastolischem Druck, sowie Proteinurie und präsentieren endotheliale Funktionsstörung mit erhöhtem oxidativen Stress. Das Hauptergebnis dieser Studie ist, dass Vericiguat den ausgeprägtesten protektiven Effekt auf die kardiale und renale physiologische Struktur und Funktion bei der Blutdrucksenkende Dosis (3 mg/kg/d) aufwies, während die Dosen 0,3 und 1 mg/kg/d weniger effektiv waren. Die 3 mg/kg/d Dosis verbesserte das Überleben, Körpergewicht und senkte den kardialen Druck und die globale sowie regionalen Deformation des Herzens. Zusätzlich waren kardiale Marker für die Umstrukturierung (Anp, Bnp, Myh7) und extrazellulärer Ablagerung (Ctgf) verbessert, im Einklang mit verringerte Fibrose und Entzündung. Vericiguat war nicht fähig den Metabolismus in vitro zu verbessern. Interessanterweise zeigten in diesem Model Kardiomyozyten eine verringerte mitochondriale Respiration, während kardiale Fibroblasten entgegengesetzt gerichtet zu sein schienen mit erhöhter mitochondrialer Respiration und erhöhter Glykolyse. Die 3 mg/kg/d Vericiguat Dosis hatte eine Nierenschützende Wirkung mit verbessertem Endothelschaden, oxidativem Stress, tubulärer Schädigung, Fibrose und Entzündung. Diese Daten zeigen, dass Vericiguat zwar den HFpEF Phänotypen nicht verhindern, aber möglicherweise Vorteile mit sich bringt, die die Therapie von Herzkreislauferkrankungen unterstützen könnte. Im Allgemeinen stellt HFpEF weiterhin eine Belastung der Gesundheit des Menschen dar, weil die pathophysiologische Komplexität der Erkrankung nur unzureichend verstanden ist.