Intestinal homeostasis depends on the interplay between the gut microbiota, epithelium, and immune cells. A novel role of Oncostatin M (OSM), a pro-inflammatory cytokine, has recently been identified in mouse and human intestinal inflammation. Previous studies have shown OSM as a critical driver of chronic inflammation in anti-TNF-α-refractory colitis. The notable differences in the signaling and distribution profiles of OSM and OSMR required further investigation in different cell types to evaluate their clinical and therapeutic potential. Therefore, this work evaluated the role of OSM and OSMR in intestinal inflammation by combining in vitro and in vivo techniques. For in vivo modeling of the disease, the Helicobacter hepaticus (H.h) colitis model was used, as it combines both immune and dysbiosis-driven aspects of IBD. This allowed us to measure OSM and OSMR expression in response to inflammation and within specific organs and cell subsets. Furthermore, this work showed that the OSM-OSMR axis is relevant in intestinal epithelial cells (IECs) during chronic intestinal inflammation. In vitro investigations showed that IL-22 is the central cytokine inducing and maintaining the OSMR in IECs. Moreover, in vivo experiments using Il22 deficient mice, VillincreERT x Il22ra1fl/fl mice, as well as blockade of IL-22 showed a substantial reduction of OSMR in epithelial cells during colitis and decreased pathology. Furthermore, OSMR signaling is relevant in IECs during inflammation, as eradicating it reduces intestinal inflammation. Additionally, dysregulations of the OSM-OSMR pathway in inflammatory bowel disease (IBD) lead to enhanced leukocyte recruitment and activation, tissue retention, and tissue remodeling. Collectively, this work showed that the OSM-OSMR pathway drives distinct transcriptional responses in IECs, and differential targeting of the OSMR might be a potential therapeutic approach in IBD.
Die intestinale Homöostase hängt vom Zusammenspiel zwischen der Darmmikrobiota, dem Epithel und den Immunzellen ab. Kürzlich wurde eine neue Rolle von Oncostatin M (OSM), einem entzündungsfördernden Zytokin, bei Entzündungen im Darm von Mäusen und Menschen entdeckt. Frühere Studien haben gezeigt, dass OSM ein entscheidender Faktor für chronische Entzündungen bei Anti-TNF-α-refraktärer Kolitis ist. Die bemerkenswerten Unterschiede in den Signal- und Verteilungsprofilen von OSM und OSMR erfordern weitere Untersuchungen in verschiedenen Zelltypen, um ihr klinisches und therapeutisches Potenzial zu bewerten. Daher wurde in dieser Arbeit die Rolle von OSM und OSMR bei der Darmentzündung durch die Kombination von In-vitro- und In-vivo-Techniken untersucht. Für die In-vivo-Modellierung der Krankheit wurde das Helicobacter hepaticus (H.h.) Colitis-Modell verwendet, da es sowohl immun- als auch dysbiosebedingte Aspekte der IBD vereint. So konnten wir die Expression von OSM und OSMR als Reaktion auf die Entzündung und in bestimmten Organen und Zelluntergruppen messen. Darüber hinaus zeigte diese Arbeit, dass die OSM-OSMR-Achse in Darmepithelzellen (IECs) während einer chronischen Darmentzündung von Bedeutung ist. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass IL-22 das zentrale Zytokin ist, das die OSMR in IECs induziert und aufrechterhält. Darüber hinaus zeigten In-vivo-Experimente mit Il22-defizienten Mäusen, VillincreERT x Il22ra1fl/fl -Mäusen sowie die Blockade von IL-22 eine erhebliche Verringerung der OSMR in Epithelzellen während der Kolitis und eine geringere Pathologie. Darüber hinaus ist die OSMR-Signalübertragung in IECs während der Entzündung von Bedeutung, da ihre Auslöschung die Darmentzündung reduziert. Darüber hinaus führen Dysregulationen des OSM-OSMR-Signalwegs bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) zu verstärkter Leukozytenrekrutierung und -aktivierung, Geweberetention und Gewebeumbau. Insgesamt hat diese Arbeit gezeigt, dass der OSM-OSMR-Signalweg unterschiedliche transkriptionelle Reaktionen in IECs auslöst und dass eine differenzierte Ausrichtung auf den OSMR-Signalweg ein potenzieller therapeutischer Ansatz bei IBD sein könnte.
