Die zerebralen Endothelio- und Vaskulopathien unter besonderer Berücksichtigung des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES): klinisch-radiologische Beschreibungen und Korrelationen

Abstract

Alle dieser Habilitationsschrift zugrundeliegenden Arbeiten hatten zum Ziel, verschiedene Krankheitsbilder aus der Gruppe der zerebralen Endothelio- und Vaskulopathien, insbesondere das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom aber auch infektiöse vaskuläre Pathologien bezüglich Pathophysiologie, bildgebender Diagnostik und Klinik besser zu verstehen. Im Vordergrund stand hierbei die Korrelation von klinischen und radiologischen Befunden zwecks Etablierung bildgebender Biomarker zu diagnostischen und prognostischen Aspekten sowie zum Erkenntnisgewinn in pathophysiologischen Aspekten. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurden durch die vorgestellten Studien verschiedene Aspekte des PRES bearbeitet und analysiert als exemplarische Endotheliopathie. Hierzu wurde zunächst die größte retrospektive PRES- Datenbank Europas erhoben, welche sämtliche Fälle aller drei Standorte der Charité - Universitätsmedizin Berlin, des größten Universitätsklinikums Europas, über mehr als 10 Jahre umfasst, mit folgender detaillierter radiologischer und klinischer Charakterisierung des PRES (Originalarbeit 1). Neben einer verbesserten Definition des breiten Spektrums klinischer Assoziationen sowie der Streubreite radiologischer und klinischer Manifestationen des Syndroms konnten verschiedene klinisch-bildgebende Assoziationen erhoben werden, wie die der Ödemausprägung sowie der Koagulopathie mit Blutungskomplikationen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass PRES unter Chemotherapie und Immunsuppression bei signifikant niedrigeren Blutdruckwerten auftritt als unter anderen Bedingungen. Ferner wurde zum ersten Mal strukturelle Residuen mittels Verlaufsbildgebung systematisch erfasst und gezeigt, dass diese in einem signifikantem Anteil von Fällen auftreten, von fokalen Gliosen, Infarkten, über posthämorrhagischen Läsionen, Atrophien zu laminären Nekrosen reichen und die ursprünglich namensgebende Reversibilität des Syndroms relativeren. In einer weiteren thematisch verwandten Arbeit widmeten wir uns der Untersuchung des Einflusses von PRES- prädisponierenden Faktoren auf radiologische und klinische Charakteristika mit dem Fokus auf Präklampsie und Eklampsie (Originalarbeit 2). Hier konnte gezeigt werden, dass Kopfschmerzen als Initialsymptom bei Eklampsie- assoziiertem PRES deutlich häufiger waren, während Bewusstseinsstörungen deutlich seltener auftraten als bei PRES anderer Ursache. Als mögliches bildmorphologisches Korrelat für letztere Assoziation konnte hierbei eine signifikant seltenere Hirnstamm- und Thalamusbeteiligung bei eklampsieassoziiertem PRES identifiziert werden. Eklampsiepatientinnen hatten zudem eine geringere Ödemausprägung sowie weniger häufig zytotoxische Ödeme, Infarkte und Blutungen und wiesen in der Folge seltener strukturelle zerebrale Residuen im Verlauf auf. Diese Unterschiede lenken den Blick auf differenzielle Mechanismen der Vasoregulationsstörung und Endotheltoxizität im Rahmen des PRES bei unterschiedlichen zugrundeliegenden Konditionen und betonen im Falle der Eklampsie die vergleichsweise gute Behandelbarkeit mittels effektiver Blutdrucksenkung und zügiger Elimination endotheltoxischer plazentarer Agentien durch eine eingeleitete Geburt. Nach Charakterisierung des adulten PRES fokussierten zwei Arbeiten auf die detaillierte Charakterisierung des PRES bei Kindern (Originalarbeit 3) sowie einen möglichen Einfluss des Lebensalters bei Manifestation des PRES auf dessen radiologische und klinische Charakteristika (Originalarbeit 4). Neben Differenzen in der Häufigkeit der PRES-auslösenden Konditionen wurde beim pädiatrischen PRES eine im Vergleich zu den Erwachsenen signifikant stärkere Frontallappenbeteiligung und ein gehäuftes Auftreten des topographischen Distributionsmusters der anterioren Wasserscheide beobachtet. Zudem kam es im pädiatrischen Kollektiv gehäuft zur Entwicklung kortikaler laminärer Nekrosen im Verlauf. Klinisch reagierten Kinder deutlich häufiger mit epileptischen Anfällen als Erwachsene, während der Blutdruck nach Altersadjustierung keine Differenzen aufwies. Diese Befunde verweisen zum einen auf eine altersabhängig differenzielle Pathophysiologie aus Endotheltoxizität und vaskulärer Dysregulation sowie eine unterschiedliche Anfälligkeit für Noxen mit erhöhter kortikaler Vulnerabilität und eingeschränkter hämodynamischer Kompensationsfähigkeit bei Kindern. Zur weiterführenden Klärung der pathophysiologischen Grundlagen, genaueren liquorserologischen Charakterisierung und besseren differenzialdiagnostischen Abgrenzbarkeit des PRES wurde in der Folge eine detaillierte liquorserologische Charakterisierung des PRES inklusive Korrelation mit klinischen und bildgebenden Variablen durchgeführt (Originalarbeit 5). Hierbei konnte gezeigt werden, dass es beim PRES zur Erhöhung von Parametern einer dysfunktionalen Blut-Hirn-Schranke, wie der Proteinkonzentration im Liquor und des Albumin-Liquor/Serum-Quotients kommt, wohingegen die Zellzahl im Liquor, ein Marker der intrathekalen Inflammation, weitestgehend normal bleibt. Mittels dieser Arbeit konnten somit weiterführende Erkenntnisse zur zentralen Bedeutung der durch Endotheltoxizität vermittelten Blut-Hirn-Schrankenstörung für die Pathophysiologie des PRES gewonnen werden. Die letzte Arbeit dieses Themenkomplexes beschäftigte sich nach erfolgter klinischer, radiologischer und paraklinischer Charakterisierung mit der zentralen Frage des Einflusses dieser Parameter auf das Outcome betroffener Patienten (Originalarbeit 6), ein Themengebiet, zu dem es bisher nur sehr wenige Daten gab. Die hierzu durchgeführten univariaten Outcomeanalysen unseres Kollektives ergaben, dass bei einer PRES-assoziierten Mortalitätsrate von 5% eine schwere Ödemausprägung, eine deutliche Bewusstseinsminderung bei der initialen PRES Episode, eine Blutgerinnungsstörung, transplantationsassoziiertes PRES und ein langer Krankenhausaufenthalt prognostisch ungünstige Faktoren darstellen, wohingegen Präklampsie und Eklampsie mit einer günstigen Prognose assoziiert waren. Diese Daten liefern einen wertvollen Anhalt für die bessere Abschätzung der Prognose einzelner Patienten im interdisziplinären Kontext. Ein zweiter, thematisch verwandter Themenkomplex, widmete sich mit den infektiösen Vaskulopathien, Erkrankungen, die nicht primär vom Endothel getriggert werden und auch die übrigen Wandschichten der Gefäße, den perivaskulären Raum und den Subarachnoidalraum betreffen können. In diesem Rahmen wurde nach retrospektiver Erhebung einer Datenbank eine detaillierte radiologische und klinische Charakterisierung infektiöser Vaskulopathien der großen und mittelgroßen zerebralen Gefäße durchgeführt, einer Erkrankungsgruppe, deren Diagnose häufig schwierig ist (Originalarbeit 7). Die Arbeit liefert eine Übersicht über Häufigkeit, klinische und radiologische Charakteristika dieser Krankheitsgruppe und weist auf die Möglichkeiten aber auch Limitationen der bildgebenden Diagnostik hin. In einer eng verwandten Arbeit wurde ferner eine pathophysiologisch orientierte radiologische Klassifikation fokaler vaskulär bedingter Parenchymläsionen bei der bakteriellen Meningitis erarbeitet und mit den Befunden der radiologischen Gefäßbildgebung korreliert (Originalarbeit 8). Zusammenfassend stellen ischämische Läsionen die häufigsten Parenchymläsionen im Kontext der bakteriellen Meningitis dar und sind ein wesentlicher Prädiktor für ein ungünstiges Outcome. In der letzten hier vorgestellten Arbeit wurden Parenchymläsionen der AIDS – assoziierten zerebralen Kryptokokkose in Abhängigkeit vom Immunstatus des Patienten sowie der Kryptokokkeninfektionsaktivität radiologisch und klinisch charakterisiert (Originalarbeit 9). Es konnten hierbei bildmorphologisch und klinisch differierende Verlaufsformen der zerebralen Kryptokokkose herausgearbeitet werden entlang eines kontinuierlichen mikrobiologisch-immunologischen Spektrums aus aktiver Kryptokokkeninfektion unter Immunsuppression einerseits und paradoxem Immunrekonstitutionssyndrom andererseits. Die Gesamtheit der hier vorgestellten Arbeiten erweitert somit das Wissen um die Streubreite radiologischer, klinischer und paraklinischer Charakteristika des PRES als Endotheliopathie und einiger infektiöser (Peri)Vaskulopathien, weist klinisch- paraklinisch-radiologische Assoziationen sowie Einblicke in zentrale pathophysiologische Mechanismen auf und kann somit sowohl in diagnostischen, differenzialdiagnostischen als auch prognostischen Aspekten dieser komplexen, häufig interdisziplinär behandelten Krankheitsbilder hilfreich sein. Insgesamt bleibt die (bildgebende) Diagnostik der zerebralen Endothelio- und Vaskulopathien jedoch ein anspruchsvolles Feld im interdisziplinären Kontext, in dem die radiologische Bildgebung eine integrale Rolle bei Diagnosestellung, differenzialdiagnostischen Überlegungen, Verlaufskontrolle und prognostischer Abschätzung einnimmt. Weitere Anstrengungen auf diesem Gebiet mit dem Ziel der Weiterentwicklung bildgebender Verfahren, wie zum Beispiel die Ausarbeitung der Gefäßwandbildgebung und die Erforschung von bildgebenden Biomarkern, scheinen vielversprechende Möglichkeiten zu eröffnen zum Wohle unserer Patienten.

All papers in this habilitation treatise aimed at a deeper understanding of various clinical disease entities belonging to the group of endotheliopathies and vasculopathies, especially the posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), but also infectious vascular pathologies concerning pathophysiology, imaging and clinical issues. A special emphasize was placed on the correlation of clinical and radiological findings in order to establish imaging biomarkers concerning diagnostic and prognostic aspects as well as to deepen our understanding of pathophysiological aspects. In this habilitation treatise several aspects of PRES as an exemplary endotheliopathy were analyzed. Therefore Europe's largest retrospective register of PRES cases was established, encompassing all cases over more than ten years of the three campi of the Charité – Universitary Medicine Berlin, which is Europe's largest universitary hospital, followed by a detailled radiological and clinical characterisation of PRES (original paper 1). Besides an improved definition of the broad spectrum of clinical associations as well as the broad range of radiological and clinical manifestations of the syndrome, several clinico- radiological assocations were found such as the associations of edema grade and coagulopathy with hemorrhagic complications. Furthermore, it could be shown that in the settings of chemotherapy and immunosuppression PRES presents at significanty lower blood pressure levels than in the setting of other predisposing conditions. In addition, employing follow-up imaging, structural residua were investigated for the first time systematically. It could be shown that such residua occur in a significant proportion of cases, reaching from focal glioses, infarcts, posthemorrhagic lesions and atrophy to laminar necroses, thereby relativizing the eponymous reversibility of the syndrome. In another topically related work we investigated the influence of PRES- predisposing factors on radiological and clinical characteristics with a focus on preclampsia and eclampsia (original paper 2). It could be shown that headaches as initial symptom were significanty more frequent in eclampsia- associated PRES whereas changes of consciousness were significantly less frequent than in PRES of other predisposing conditions. A significantly less frequent thalamic and brain stem affection in eclampsia-associated PRES could be identified as a possible imaging correlate. Furthermore in eclampsia there were less severe brain edema, less frequent cytotoxic edema, infarcts and hemorrhages. On follow-up these patients had less structural cerebral residua. These findings point to differential mechanisms of vasodysregulation and endothelial toxicity in PRES in the setting of different predisposing conditions. Furthermore, these findings emphasize the improved treatability of ecampsia-associated PRES with effective blood pressure lowering and timely elimination of endotheliotoxic placental cytokins by expedited birth. Following the characterisation of adult PRES two papers focussed on the detailled characterisation of pediatric PRES (original paper 3) and a possible influence of age of PRES manifestation on radiological and clinical characteristics (original paper 4). Beside differences in the frequency of PRES-predisposing conditions we could show that frontal lobe affection and the topographical pattern of the anterior watershed were more frequent in pediatric PRES. Furthermore, there were more cortical laminar necroses in the pediatric collective. From a clinical point of view, children presented more frequently with epileptic seizures than adults whereas the age adjusted blood pressure did not differ. These findings point to age dependent differences in the pathophysiology of endothelial toxicity and vasodysregulation as well as a differential susceptibility to noxes with an increased cortical vulnerability and a limited hemodynamic compensatory ability in children. In order to further clarify the pathophysiological fundamentals, to further characterize CSF findings and to improve the differential diagnostic delimitation of PRES we performed a detailed characterisation of CSF findings in PRES including a correlation with clinical and radiological variables (original paper 5). Thereby it could be shown that in PRES parameters of a dysfunctional blood- brain barrier, such as CSF protein levels and the CSF/serum - albumine coefficient, are elevated wherease the CSF cell count, a marker of intrathecal inflammation, is basicly normal. Due to this work continuative knowledge of the central importance of the endotheliotoxicity mediated blood-brain barrier dysfunction in the pathophysiology of PRES was established. In the last thematically related work we focussed on the influence of multiple clinical and radiological parameters on the outcome of PRES patients (original paper 6), an issue with little data so far. In univariate outcome analyses of our collective the PRES-associated mortality was 5%. Severe edema, reduced consciousness, coagulopathy, post-transplant status and a long hospital stay were prognostically unfavorable factors, whereas preclampsia and eclampsia were associated with a good prognosis. These data may be of value in the estimation of the prognosis of individual patients in an interdisciplinary context. A second thematically related theme complex was dedicated to infectious vasculopathies that represent diseases that are not primarily triggered by the endothelium and can affect the remaining vascular mural structures, the perivascular spaces and the subarachnoid space. Following the establishment of a retrospective database a detailled clinical and radiological characterisation of infectious vasculopathies, which are often difficult to diagnose, affecting large and medium cerebral vessels was performed (original paper 7). This work gives a synoptic view on the frequency and the clinical and radiological characteristics of this goup of diseases and shows the potential as well as the limitations of imaging based diagnosis. In a thematically closely related study a pathophysiologically oriented radiological classification of focal vascular parenchymal lesions in bacterial meningitis was developped and correlated with vascular imaging findings (original paper 8). In summary, ischemic lesions represent the most frequent parenchymal lesions in bacterial meningitis and are a powerfull predictor of an unfavorable outcome. In the last work of this habilitation treatise parenchymal lesions in AIDS-associated cerebral cryptococcosis were characterized radiologically and clinically depending on the immune status of the patient as well as the infectious cryptococcal activity (original paper 9). Here, we could define radiomorphologically and clincally differing variants of cerebral cryptococcosis along a continuous microbiological- immunological spectrum of active cryptococcal infection under immunosuppression on the one hand and paradoxic immunoreconstitution syndrome on the other hand. The entirety of the presented works in this habilitation treatise expands our knowledge of the broad spectrum of radiological, clinical and paraclinical characterstics of PRES as an endotheliopathy and of some infectious (peri)vasculopathies. It shows multiple clinico-radiological associations. Furthermore it gives insights into central pathophysiological mechanisms and can thus be of value in diagnostic, differential diagnostic and prognostic aspects of these complex, often interdisciplinarily treated diseases. Althogether, the (imaging based) diagnosis of the cerebral endotheliopathies and vasculopathies remains a challenging field in an interdisciplinary context, in which radiological imaging plays an integral role for the establishment of a diagnosis, for differential diagnostic considerations, follow-up and prognostic estimation. Further efforts in this field aiming at the advancement of imaging techniques, such as vessel wall imaging, and the investigation of imaging biomarkers seem to hold auspicious promise for the welfare of our patients.