Synthese von 12alpha-iso-Carbacyclinen: Neue Bausteine zur Synthese isomerer Prostaglandine und Carbacycline

Abstract

In dieser Arbeit wurden Synthesezugänge zu Carbacyclinen mit 12a-Konfiguration ausgearbeitet.

* Teil A: Synthese von 4,5-Dihydroxycyclopentenons 58 und Vorstufen zu Isoprostanen bzw. Carbacyclinen

Für die geplante Synthese von iso-Carbacyclinen nach dem Konzept (II) (vgl. Einleitung, Schema 9, Seite 23) wurde das 4,5-Dihydroxycyclopentenon 58 benötigt. Die bekannten Synthesen von 58 wurden getestet und Vor- und Nachteile diskutiert. 58 wurde in chiraler Form durch ex-chiral-pool-Synthese aus D-Glucose hergestellt, in achiraler Form aus Cyclopentadien.

Schema A

Startend vom Cyclopentenon 58 gelang der stereoselektive Aufbau von Isoprostan-Vorstufen durch [3.3]-sigmatrope Umlagerungen an den Allylalkoholen 59 und 63. Der Aufbau von iso-Carbacyclin-Vorstufen gelang durch Palladium- katalysierte Alkylierung des Allylcarbonates von 34.

* Teil B Alternativsynthesen von iso-Carbacyclin-Vorstufen

Es wurden alternative Zugänge zu 12a-konfigurierten Carbacyclinen aufgezeigt. Diese Synthesen wurden racemisch durchgeführt und starten von Cyclopentadien (47) bzw. Dicyclopentadien (70).

Schema B

Da auf verschiedenen Stufen eine Asymmetrisierung möglich ist, sind 12a- konfigurierte Carbacycline auch in enantiomerenreiner Form nach diesem Konzept zugänglich.

Mit der Synthese des Delongchamps schen Lactons 77 bzw. der Carbonsäure 79 ist in wenigen Folgeschritte die Synthese von 12a-konfigurierten Carbacyclinen möglich. Diese Folgeschritte sind in ähnlicher Form bereits in bisherigen Prostaglandin- bzw. Carbacylinsynthesen angewandt worden.

* Teil C Synthesen enantiomerenreinen Isocarbacycline aus dem Bicyclus 30

In Teil C dieser Arbeit (Kapitel III.21) wurde ein Zugang zu 12a- konfigurierten Carbacyclinen über eine Konfigurationsinversion an C-12 des Bicyclo[3.3.0]octans 30 durchgeführt (vgl. Einleitung, Schema 7, Seite 21). Da das Bicyclo[3.3.0]octan 30 in enantiomerenreiner Form in großen Mengen bereitgestellt werden kann (vgl. Kapitel II.1), ist die in nachfolgendem Schema C angedeutete Synthese von all-cis-Carbacylinen (31-5E) auch in größerem Maßstab möglich.

This PhD thesis covers the synthesis iso-carbacyclins with 12a-configuration.

* Part 1 synthesis of 4,5-dihydroxycyclopentenone and precursors of isoprostanes and carbacyclins

The synthesis of iso-carbacyclins according to concept (II) (compare introduction, scheme 10, page 23) required the 4,5-dihydroxycyclopentenone 58. Known syntheses of 58 were tested and (dis-)advantages were discussed. 58 was obtained from D-glucose, in racemic form from cyclopentadiene.

Precursors of isoprostanes were obtained starting with 58. [3.3]-Sigmatropic rearrangements were carried out on allylic alcohols 59 and 63. Precursors of isocarbacylins could be obtained using a Palladium-catalysed alkylation reaction on the allylic carbonate derivative of 34.

* Part 2 alternative synthesis of iso-carbacyclins

Other pathways to iso-carbacyclins with 12a-configuration via cyclopentadiene (47) and dicyclopentadiene (70) as starting materials were carried out. Since an asymmetrisation is possible on various stages of these syntheses, precursors of carbacyclins with 12a-configuration can be obtained in non- racemic form.

The synthesis of the Delongchamps lactone 77 and of the carboxylic acid 79 is described. With few further steps the synthesis of iso-carbacyclins with 12a- configuration can be realised.

* Part 3 synthesis of iso-carbacyclins starting from the bicyclic synthon 30

An asymmetic total synthesis of iso-carbacyclins with 12a-configuration was successfully realised involving an inversion of the configuration at C-12 at the bicyclo[3.3.0]octane 30 following the concept (I) (compare introduction, scheme 8, page 21). Since the bicyclo[3.3.0]octane 30 can be prepared in large quantities (compare chapter II.1), iso-carbacyclins with 12a-configuration could be prepared also on a larger scale.