Der Einfluss von klonaler Hämatopoese unbekannten Potentials auf die epigenetische Altersbeschleunigung

Abstract

Das Phänomen der klonalen Hämatopoese von unbekanntem Potenzial (clonal hema-topoiesis of indeterminate potential, CHIP) betrifft einen erheblichen Teil der älteren Bevölkerung und kann mit einer Vielzahl von altersassoziierten Erkrankungen einher-gehen, die auf beschleunigte Alterungsprozesse bei den Betroffenen hindeuten kön-nen. Die DNA-Methylierung an ausgewählten Cytosin-Phosphat-Guanin-Dinukleotiden (CpG) korreliert mit dem chronologischen Alter und der Mortalität, was die Etablierung sogenannter epigenetischer Uhren ermöglichte. In dieser Arbeit wurde die Verbindung zwischen CHIP und epigenetischer Altersbeschleunigung in 381 Indi-viduen, deren CHIP-Status durch targeted sequencing vorbekannt ist, erforscht. Achtundzwanzig Prozent der Teilnehmer*innen wiesen CHIP mit einer medianen va-rianten Allelfrequenz (VAF) von 6% auf. Während CHIP nicht generell mit einer signi-fikant gesteigerten epigenetischen Altersbeschleunigung (age acceleration, AA) asso-ziiert war (CHIP positiv 1,1 Jahre vs. CHIP negativ -0,4 Jahre, P= 0,183), zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der CHIP-Klongröße und AA. Träger von gro-ßen CHIP-Klonen mit hoher VAF (≥ 10%) hatten eine signifikant höhere AA verglichen mit CHIP-negativen Individuen (P= 0,01, mittlere Differenz in AA von 4,5 Jahren). Eine signifikant gesteigerte AA wurde ab einer VAF von ≥ 5% erreicht. Eine Spearman’s Korrelation zeigte die signifikante Korrelation zwischen AA und CHIP-Klongrößen (RS = 0,329; P= < 0,001), die auch nach Korrektur für Alter und Geschlecht signifikant war (RS= 0,324; P= < 0,001). Diese Ergebnisse deuten auf signifikant beschleunigte Alterungsprozesse in Indivi-duen mit CHIP ab einer Klongröße von 5% VAF hin und erlauben eine neue Perspek-tive auf die kritische Rolle der CHIP-Klongröße.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) occurs in the blood of a signif-icant proportion of elderly individuals and is associated with various age related condi-tions, indicating accelerated aging processes. DNA methylation at various CpG loci correlates with chronological age and mortality, which led to the establishment of epi-genetic clocks. In this study, we explored associations between CHIP and epigenetic age acceleration in 381 elderly individuals with previously determined CHIP status us-ing a targeted sequencing approach. CHIP was present in 28% of study participants with a median variant allele frequency (VAF) of 6%. While CHIP in general was not significantly associated with epigenetic age acceleration (AA) (CHIP positive 1.1 vs. CHIP negative -0.4 years, P= 0.183), epi-genetic AA significantly correlated with CHIP clone size. Presence of CHIP clones with large VAF (≥ 10%) significantly correlated with increased AA when compared to CHIP negative individuals (P= 0.01, mean difference in AA 4.5 years). Statistical significance for AA was reached from a CHIP clone size of ≥ 5% VAF. In Spearman’s correlation, we observed a significant, positive correlation between AA and clone size (RS = 0.329; P= < 0.001) in CHIP positive individuals (n= 106), which remained significant after ad-justment for sex and chronological age (RS= 0.324; P= < 0.001). These findings indicate accelerated aging processes in individuals with CHIP of a VAF of 5% and greater. Though cause and consequence relations require further study, these results provide a new perspective on the critical role of CHIP clone size.