Pathophysiologie der nichtalkoholischen Steatohepatitis: eine Pilotstudie zur Bedeutung nutritiver, metabolischer und intestinaler Faktoren

Abstract

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist die häufigste Lebererkrankung in der westlichen Welt. Ihre Pathogenese wird mit der „two hits“ Hypothese erklärt, bei der auf dem Boden einer Fettleber durch einen weiteren Einflussfaktor eine Inflammation und Fibrose entsteht. Unklar ist, ob Veränderungen im Ernährungsverhalten, im Energiestoffwechsel, in der Körperzusammensetzung oder in der intestinalen Barriere für eine NASH prädestinieren. Ziel der vorlie-genden Pilotstudie war es, nach möglichen metabolischen, nutritiven und intestinalen Risikofaktoren für die Entstehung einer NASH zu fahnden. In die Studie wurden initial 32 Patienten mit Verdacht auf NASH aufgenommen, bei denen seit mindestens 6 Monaten erhöhte Leberwerte bekannt und andere Lebererkrankungen ausgeschlos-sen waren. 25 gesunde Probanden dienten als Kontrollen, die das komplette Untersuchungspro-gramm absolvierten. Sieben Patienten verweigerten eine Leberpunktion, von den 25 punktierten Patienten hatten 15 eine histologisch gesicherte NASH und wurden in die Studie aufgenommen. Der Gruppenvergleich wurde schließlich an 12 Patienten und 12 gematchten gesunden Kontrol-len durchgeführt, bei denen sämtliche Untersuchungen durchführbar waren. Neben anamnestischen und klinischen Daten zu Risikofaktoren der NASH und des Metaboli-schen Syndroms wurde ein detailliertes 3-Tages-Ernährungsprotokoll erhoben. Der Ernährungs- zustand wurde anhand von anthropometrischen Parametern (BMI, Armmuskelfläche, Taillenum-fang) sowie mittels Bioelektrischer Impedanzanalyse (fettfreie Masse, Körperzellmasse, Fettmasse) und DXA (FFM, Fettmasse) bestimmt. Energieumsatz und Substratoxidationsraten wurden in Ruhe mittels indirekter Kalorimetrie gemessen. Zusätzlich erfolgte die Bestimmung des Energieumsatzes bei körperlicher Aktivität und in 24h mit dem SensewearArmband. Die Labordiagnostik umfasste Leberwerte, Lipidstatus, HOMA-Index, OGTT, Blutbild und die Be-stimmung von Calprotectin im Stuhl. Die gastrointestinale Permeabilität wurde durch Saccharo-se-, Laktulose- und Mannitolausscheidung im 5-h Harn erfasst. Mittels hochauflösender Sono-graphie wurde die Wanddicke des Kolons und terminalen Ileums gemessen. Alle Patienten hatten nach der Brunt- Klassifikation eine histologisch milde oder moderate Form der NASH. Die Leberwerte zeigten das typische Muster einer NASH mit moderater (aber jeweils gegenüber den Kontrollen signifikanter) Erhöhung der Transaminasen und AP und deutlicherer Erhöhung der GGT, wobei der deRitis-Quotient im Mittel bei 0.9 lag. Unter den weiteren La-borwerten war lediglich die Leukozytenzahl bei den NASH-Patienten signifikant höher als bei den gesunden Probanden, lag aber im Mittel immer noch im Normbereich (7,3 ± 2,0 vs. 5,2 ± 1,3 /nl, p< 0.05). Patienten und Kontrollen unterschieden sich nicht signifikant im Risikoprofil für das Metabolische Syndrom, im BMI oder in der waist-to-hip-ratio. Auffällig war jedoch, dass die NASH-Patienten signifikant höhere basale Insulin- und Glucosespiegel und dabei aber auch ei-nen signifikant erhöhten HOMA-Index als Zeichen der Insulinresistenz aufwiesen. Die Analyse der Körperzusammensetzung mittels Anthropometrie, BIA und DXA ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Probanden. Die Ernährungsprotokolle zeigten in beiden Gruppen eine fett- und eiweißreiche Ernährung mit positiver Energiebilanz ohne Unterschiede in der relativen Zufuhr der Makronährstoffe. Auch waren weder die Dauer und Intensität der täglichen körperlichen Aktivität (MET > 2,5; Schrittzahl/d) noch der Energieumsatz basal, in Aktivität und in 24 h erkennbar verschieden. Eine erhöhte gastroduodenale und intestinale Per- meabilität wurde bei 30 bzw. 20 % der Patienten, aber auch bei jeweils 20 % der gesunden Pro-banden beobachtet. Die Calprotectinkonzentration im Stuhl als Marker einer intestinalen In-flammation war bei keinem der untersuchten Patienten erhöht. Die sonographische Bestimmung der Darmwanddicke zeigte lediglich für das terminale Ileum signifikant erhöhte Werte im Ver-gleich zu den Probanden, im Kolon ergaben sich keine Unterschiede. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Disseration, dass der wesentliche Unterschied zwischen Patienten mit NASH und alters-, geschlechts- und BMI-gematchten lebergesunden Kontrollen im Vorliegen einer Insulinresistenz liegt. Diese war bei der Mehrzahl der Patienten zuvor nicht be-kannt. Daher kann die Durchführung eines OGTT oder die Bestimmung des HOMA-Index bei allen Patienten mit unklarer Leberwerterhöhung als obligat empfohlen werden, da sich hier auch unmittelbar therapeutische Optionen ergeben. In diesem Zusammenhang ist auch die Bestim- mung des Taillenumfanges bzw. der waist-to-hip-ratio sinnvoll. Die weiteren Untersuchungen der Arbeit lassen aber keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Ernährungsverhalten, der Körperzusammensetzung, dem Energiestoffwechsel oder intestinalen Faktoren erkennen. Im Licht jüngster Kohortenstudien erscheint die NASH daher als ein multifaktorielles Krankheitsbild, bei dem zwar Überernährung und verminderte körperliche Ak-tivität eine zentrale Rolle spielen, jedoch ähnlich wie beim Diabetes mellitus Typ II wahrschein-lich zusätzliche genetische Faktoren von Bedeutung sind, die eine hepatische Insulinresistenz begünstigen.

Background: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), first described in 1962, was finally defined as non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in 1980 by Ludwig et al. The pathogenesis is based on the “two hits hypothesis”. Overweight, visceral obesity, type II diabetes mellitus and insulin resistance are considered as major risk factors for the development of NASH. The risk of progressive disease from cirrhosis to hepatocellular carcinoma, the growing prevalence and absence of therapeutic options demonstrate the need for more research in NASH. However little detailed information of nutritional and intestinal facts in NASH is available. Aim: Therefore the aim of the study was to investigate body composition and energy metabolism as possible predisposing factors for NASH in comparison to overweight healthy controls. Furthermore we analyzed, if intestinal morphology and permeability are relevant factors for developing NASH. In addition we assessed insulin resistance and other metabolic disorders. Methods: In 12 patients with histologically proven NASH (after biopsy in Menghini technique) and 12 age-, gender and BMI-matched controls body composition was measured using anthropometry, BIA (BIA 2000-M, Data Input, Darmstadt, Germany) and DXA (Lunar Prodigy, Lunar Radiation Company, Madison, WI, USA). Caloric intake was assessed by a 3-day-dietary protocol (EBIS, Stuttgart, Germany). Resting, total and active energy expenditure were measured by indirect calorimetry (Deltatrac II, Datex-Ohmeda, Freiburg, Germany) and SensewearArmband (SensewearPROArmband, Bodymedia, smt- medical, Würzburg, Germany). Intestinal permeability was determined by a lactulose/mannitol ratio, intestinal morphology by gut ultrasound (ATL, Philips HDI 5000). Insulin resistance was calculated on the basis of fasting glucose and fasting insulin. Results: In both groups fat mass tissue (FM) was increased and lean mass tissue (BCM) was normal. AMA was reduced in 2 patients; AFA was increased in 3 patients and 1 control and reduced in 1 patient. There were no significant differences in body composition. In NASH REEHB was significantly higher as REEKalo. Resting energy expenditure decreased at the age. Both groups showed similar caloric intake rich on fat and proteins, a positive energy balance and similar risk factors for NASH and metabolic syndrome. Intestinal morphology and permeability was normal and without significance in both groups. In NASH-patients basal insulin, HOMA- Index, transaminases and leukozytes (normal) were significantly increased. Conclusion: This study suggest, that neither special parameters of body composition like BCM; FM and AMA nor caloric intake and energy expenditure or intestinal morphology and intestinal permeability seems to be parameters that influence the pathogenesis of NASH. Therefore it can not recommend including these parameters in the advanced diagnosis of NASH. Further studies are needed, to investigate these topics. However the SensewearArmband accounts to be valid for measuring resting energy in obese people under clinical circumstances. The significant higher insulin resistance in our NASH-patients shows the importance of assessing basal insulin and an OGTT in all patients with suspected NASH and proven NASH.