Das Larynxkarzinom ist eine komplexe Erkrankung, für die sowohl Umweltfaktoren als auch genetische Faktoren ursächlich sind. Ziel dieser Arbeit war herauszufinden, ob zwischen dem Vorliegen genetischer Polymorphismen der DNA- Reparaturenzyme XRCC1 und XPD und der Wahrscheinlichkeit eines Larynxkarzinoms eine Assoziation besteht. Da die Enzyme XRCC1 und XPD tragende Rollen in der Beseitigung von schadstoffinduzierten DNA-Schäden in den Reparaturmechanismen von NER und BER innehaben und häufig ein Zusammenhang zwischen Nikotin- und Alkoholkonsum und der Entstehung eines Larynxkarzinoms belegt werden konnte, erfuhren die Risikofaktoren Rauchen und Alkoholkonsum eine besondere Berücksichtigung. Von den zahlreichen bekannten genetischen Varianten der Enzyme wurden diejenigen SNPs ausgewählt, die sowohl in der kaukasischen Bevölkerung häufig vorkommen, als auch in Exons lokalisiert sind und hier nicht konservative Aminosäure-Austausche in funktionell wichtigen Positionen der Proteine bewirken. Es wurden die XRCC1 SNPs 194Trp, 280His und 399Gln bzw. die XPD SNPs 199Ile, 312Asn und 751Gln untersucht. Für einige dieser Varianten waren bereits Assoziationen mit malignen Erkrankungen beobachtet worden. Zu Beginn dieser Untersuchung lagen jedoch keine Studien vor, die Zusammenhänge zwischen dem Auftreten eines Larynxkarzinoms und den untersuchten Polymorphismen beinhalteten. Die Häufigkeiten der Polymorphismen wurden in einem Kollektiv von 295 Larynxkarzinompatienten und 350 Kontrollen bestimmt. Bei den Larynxkarzinompatienten lag die histologisch gesicherte Diagnose eines supraglottischen, glottischen oder subglottischen Larynxkarzinoms vor. Die Kontrollpatienten hatten weder ein bekanntes Larynxkarzinom noch eine andere maligne Erkrankung. Alle Patienten waren kaukasischer Abstammung. Die Genotypisierung erfolgte mittels PCR und RFLP nach DNA-Extraktion aus Leukozyten. Die gefundenen Allelhäufigkeiten lagen alle in einem Bereich, der auch von anderen Autoren bei kaukasischen Kontrollen beobachtet wurde. Für keinen der untersuchten Polymorphismen fanden sich signifikante Unterschiede in der Häufigkeit der Allelfrequenzen in der Kontroll- und in der Patientengruppe. Im Hinblick auf die Genotypenverteilung stellten sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede dar. Auch die Analyse nach dem rezessiven und nach dem dominanten Vererbungsmodell deckte keine signifikanten Unterschiede auf. Die Stratifizierungen nach Alter, Geschlecht und Rauchgewohnheiten erbrachte ebenfalls keinen statistisch signifikanten Hinweis darauf, dass einer der untersuchten Polymorphismen in diesen Subgruppen das Risiko, an einem Larynxkarzinom zu erkranken, erhöht oder vermindert. Lediglich für die Varianten XPD 199Asn und XPD 751Gln zeigte sich bei Patienten, die Alkoholkonsum verneinten, ein statistisch nicht signifikanter Trend in Richtung auf ein erhöhtes Risiko. Bezüglich Tumorlokalisation (supraglottisch, glottisch, subglottisch) und Tumorausdehnung war kein Zusammenhang mit den untersuchten Polymorphismen ersichtlich. Auch die Haplotypanalyse ergab keine statistisch signifikante Abweichung der Haplotypen-Wahrscheinlichkeiten zwischen Fall- und Kontrollkollektiv. Zusammenfassend ergaben sich in dieser Untersuchung keine Hinweise auf eine Assoziation der untersuchten Varianten von XRCC1 und XPD mit dem Risiko, an einem Larynxkarzinom zu erkranken.
Laryngeal cancer is a complex disease caused by environmental and genetic factors. This study investigated associations between genetic polymorphisms of DNA repair enzymes (XRCC1 and XPD) and laryngeal cancer. XRCC1 and XPD play a major role in repairing DNA lesions caused by noxious substances. Nicotine and alcohol consumption as the predominant risk factors for laryngeal cancer were taken into account as co-factors. Investigated SNPs had a high prevalence in Caucasian populations and were located in functionally important positions of exons and led to non-conservative amino acid exchange. Investigated SNPs were XRCC1 194Trp, 280His, 399Gln and XPD 199Ile, 312Asn respectively. Some of these are known risk factors for other malignant diseases. However no association with laryngeal cancer was investigated prior to the beginning of this study. The prevalence of the polymorphisms in 295 patients with laryngeal cancer and 350 controls was compared. Laryngeal cancer was histologically confirmed as supraglottic, glottic or subglottic laryngeal cancer. Controls had no malignant diseases. All subjects were Caucasians. Genotyping was performed via PCR and RFLP of leucocyte DNA. The frequency of the polymorphisms was comparable to previously published results in Caucasian populations. No significant differences in allele or genotype frequency (recessive and dominant model) were found between cases and controls. Also after stratification for age, sex and nicotine consumption no differences in the frequency of the investigated polymorphisms were found. For XPD 199Asn and XPD 751Gln a trend towards a statistical higher prevalence was found for patients who denied any alcohol consumption. No difference in polymorphism frequency was observed with regard to tumor localization (supraglottic, glottic, subglottic) or stage. A haplotype analysis also revealed no statistal significant differences of the haplotype frequencies between cases and controls. In summary no association between the investigated genetic polymorphisms and laryngeal cancer were found in this study.
