Entwicklung eines neuen diagnostischen Algorithmus bei Kindern mit malignen Lymphomen: die Rolle der Positronen-Emissions-Tomographie mit 2-deoxy-2[18F]Fluoro-D-Glukose ; PET2003-Studie

Abstract

Studienziel: Prospektive und multizentrische Evaluation der Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) unter Verwendung des Tracers 2-deoxy-2[18F]Fluoro-D-Glukose (FDG) für das Staging, Therapie-Monitoring und die Rezidivvorhersage bei Kindern und Jugendlichen mit Erkrankung an einem Hodgkin- (HL) oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Methoden: 60 Patienten (>1 Jahr und <18 Jahren) mit einem HL (n=40, 20 weiblich, 20 männlich; Durchschnittsalter 15,4 Jahre; Spannweite 4,0-17,9 Jahre) oder NHL (20, 6 weiblich, 14 männlich; Durchschnittsalter 12,1 Jahre; Spannweite 2,8-17,6 Jahre) wurden eingeschlossen. Die Patienten erhielten additiv zur protokollgemäß vorgesehenen konventionellen Bildgebung (conventional imaging modlities [CIM]) eine PET für das initiale Staging (PET-1) und eine frühe PET (PET-2) nach Abschluss von 2 Zyklen Chemotherapie (CTx). Patienten mit einem intermediären und höheren Stadium (HL, NHL >IA/B/IIA) erhielten zusätzlich eine späte PET (PET-3) nach Abschluss der gesamten CTx vor Radiatio (RTx). Die PET-Auswertung erfolgte visuell sowie für Teile des untersuchten Kollektivs semi-quantitativ mittels Analyse des „maximal standardized uptake values“ (SUVmax). Für jeden Patienten wurden 21 nodale und 6 extranodale Regionen zu jedem Untersuchungszeitpunkt ausgewertet, dokumentiert und mit den Ergebnissen der CIM verglichen. Der „standard of reference“ (SOR) umfaßte die histologische Sicherung sowie alle zur Verfügung stehenden klinischen und Bild gebenden Daten im Verlauf. Ergebnisse: In der Gruppe der NHL Patienten ergab das Staging mittels PET ein Up-Staging bei 3 Pat. mit einhergehender Änderung der Risikostratifizierung in 2 Fällen. Bei keinem Patienten mit negativer PET-2 Untersuchung trat in der Folge ein Rezidiv auf. Patienten mit positivem PET-2 und besonders PET-3 zeigten ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Rezidives (n=1) oder einer Progression (n=2). Für Kinder mit HL erreichten CIM und PET für die initiale Stadien- und Therapiegruppeneinteilung eine annähernd gleiche Korrektheit (90% bzw. 92%). Durch die korrelative Befundung (side-by- side Analyse [SBS]) der CIM und PET Bilddaten konnte die Korrektheit von 92% auf 96% verbessert werden. Mittels retrospektiver Bildfusion (image fusion [IF]) konnte eine Korrektheit von 98% erzielt und eine signifikante Verbesserung der Befundungssicherheit (p<0,001) erreicht werden. Keiner der HL-Patienten mit einem negativen PET-2 und/oder PET-3 erkrankte an einem Rezidiv (Sensitivität 100%, negativ prädiktiver Wert [NPV] 100%). Bei 2 Patienten trat ein Rezidiv auf (PET-2/-3 positiv). Nur ein Patient konnte richtig positiv durch die CIM-2 erfasst werden. Schlussfolgernd war die PET zu beiden Zeitpunkten unter CTx der CIM überlegen (Spezifität 68% vs. 3% bzw. 78% vs. 11%; p< 0,001). Durch die additive Analyse der SUVmax-Reduktion von PET-1 zu PET-2 konnte die Spezifität für die PET-2 auf 97% verbessert werden, wobei ein cut-off von 58% SUVmax-Reduktion berechnet wurde (Sensitivität 100%; Spezifität 97%; AUC 0,987; p<0,024). Schlussfolgerung: Mittels PET wird die initiale Stadien- und Therapiegruppenzuordnung in beiden Lymphomentitäten verbessert. Für das Therapie-Monitoring ist die PET dem bisher angewandten diagnostischen Algorithmus überlegen. Patienten mit einem negativen PET (-2 und/oder-3) haben eine exzellente Prognose. Patienten mit positivem PET /-2 und -3) haben ein höheres Risiko für ein Rezidiv der Grunderkrankung.

AIM: Prospective and multicenter evaluation of the value of positron emission tomography (PET) using the tracer 2-deoxy-2 [18F] Fluorine-D-Glucose (FDG) for staging, therapy monitoring and relapse prediction on children and adolescents suffering from Hodgkin- (HL) or Non-Hodgkin-Lymphoma (NHL). Methods and Patients: 60 patients (> 1 year and < 18 years) suffered from HL (n=40, female, 20, male, 20; average age, 15.4 , range 4.0-17.9 years) or NHL (n=20, female, 6, male, 14; average age, 12.1, range, 2.8–17.6 years) were enrolled. Additive to the conventional imaging methods (CIM) scheduled according to the respective therapy optimization protocol (TOP) the patients received additional FDG-PET examinations for initial staging (PET-1) and an early PET during therapy (PET-2) after completion of the first two cycles of chemotherapy (CTx). In addition patients with an intermediate and advanced stage (HL, NHL >IA/B/IIA) received a late PET examination (PET-3) after completion of entire CTx and before initiating radiotherapy (RTx). PET- analysis was carried out visually as well as semi-quantitative by means of the analysis of the maximum standardized uptake value (SUVmax) for parts of the examined collective. For each patient 21 nodal and 6 extra nodal sites have been analysed, documented and compared to results of CIM. To create a standard of reference (SOR) and for verification of lesion status, all staging and follow-up examinations, histopathology of biopsies and clinical data including the serial follow-up examinations were used. Results: In the NHL subgroup the initial staging by means of PET resulted in an up-staging of 3 patients with a resulting change of the risk stratification and intensification of the planned CTx in two cases. For purposes of early response prediction PET-2 indicating absence of recurrence if negative after completion of the first two cycles of CTx. Patients with a positive PET-2 and / or PET-3 showed a higher risk of a relapse (n=1) or a progression (n=2). For purposes of initial stage- and therapy group assignment in patients suffered by HL a nearly equal accuracy of CIM and PET (90%, 92%) has been achieved. By means of the side-by-side analysis (SBS) of CIM and PET image data the accuracy could be increased from 92% to 96%. The diagnostic reliability has been significantly improved (p <.024), when image data were retrospective fused (image fusion [IF]). A correctness of 98% has been accomplished. None of the HL-patients with a negative PET-2 and / or PET-3 revealed a relapse during further follow-up (sensitivity, 100%; negative predictive value [NPV], 100%) Two patients developed a relapse (PET-2/-3 positive). Only one patient could be depicted by CIM (CIM-2). In conclusion PET-2/-3 were superior to CIM -2/-3 (specificity, 68% vs. 3% or 78% vs. 11%; p <.001). Specificity of early therapy response assessment by PET-2 was improved to 97% by quantitative analysis of SUVmax- reduction using a cut-off value of 58% (sensitivity, 100%; AUC .987; p <.024) Conclusion: The initial stage- and therapy group assignment in both subgroups improves by means of PET. For therapy monitoring PET is superior to the hitherto applied diagnostic algorithm of respective TOP. Patients with a negative PET early during therapy have an excellent prognosis. Patients with positive PET examinations during and after the conclusion of chemotherapy show a higher risk of relapse of the underlying disease.