Synthese antitumoraktiver Metallkomplexe mit Aspirin als Teilstruktur

Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden antitumoraktive Komplexe mit Aspirinteilstruktur synthetisiert. In den Vorarbeiten wurde die Leitstruktur „Co-ASS“ von Dr. Ingo Ott eingehend untersucht. Diese Struktur sollte verändert werden, um die Bedeutung der einzelnen Elemente der Struktur wie die Dreifachbindung oder des Metalls Cobalt zu klären. Cobalt wurde durch die Metalle Ruthenium, Eisen, Rhodium oder Platin ersetzt. Auch wurde die Dreifachbindung durch Cyclopentadien oder Doppelbindung(en) ersetzt. Zytotoxizitätstests an MCF-7 und MDA-MB-231 Zellen (Brustkrebslinie) sowie an HT-29 Zellen (Coloncarzinom) wurden durchgeführt und der IC50-Wert ermittelt. Diese Daten wurden mit „Co-ASS“ und anderen bereits literaturbekannten Zytostatika wie Cisplatin verglichen. Desweiteren wurde die Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2 mittels einem „In-vitro-Essays“ bestimmt. Die Eisenderivate zeigten nur geringe zytostatische Eigenschaften, wohingegen die Rutheniumcarbonyle die Zytotoxizität von „Co-ASS“ überragten. Prop-ASS-Ru weist an HT-29 Zellen einen IC50-Wert von 2 µM statt 10 µM auf. Die COX- Hemmung der Rutheniumcarbonyl war ungefähr vergleichbar mit der des „Co-ASS“. Die Cyclopentadienderivate besaßen IC50-Werte von 5-10 µmol, welches dem Potential des bekannten Zytostatikums 5-Fluorouracil entspricht. Ihr Vermögen die COX-Enzyme zu hemmen ist eher moderat. Alle getesteten Zeise Salze hemmten die Cyclooxygenase 1 bei der Testkonzentration von 10 µmol/l um 100 %. Selbst Kaliumtrichloridoethylenplatinat(II), das ursprüngliche Zeise Salz, hemmt die Cyclooxygenase in dieser Art. Die dinuklearen Zeise Verbindungen DiZeise- Dodec-4F und DiZeise-Oct-Cl zeigten dieses Verhalten bereits bei einer Konzentration von 1µM.

This thesis deals with the synthesis of antitumor active metal complexes with an aspirin partial structure. In pre-works done by Dr. Ingo Ott, the lead- structure “Co-ASS” was intensively investigated. This structure should be varied in order to clarify the importance of its components like the triple bond or the metal moiety. Cobalt was exchanged by other metals like iron, ruthenium, rhodium or platinum. The triple bond was replaced by a cyclopentadien moiety or double bond(s). The IC50-value was determined at MCF-7 and MDA-MB-231 cells (mammary carcinoma) and at HT-29 (colon carcinoma) cell lines. These data was compared with those of “Co-ASS” and other well- known cytostatics like cisplatin. Furthermore, the inhibition of cyclooxygenases subtype 1 and 2 was identified “in-vitro”. All iron species only reveal low to none cytotoxic properties whereas the ruthenium carbonyls overtopped cytotoxicity of “Co-ASS”. Prop-ASS-Ru showed an IC50-value of 2 µM at HT-29 cells which was five times lower than those of “Co-ASS”. The COX inhibition of ruthenium carbonyls was similar to that of “Co-ASS”. The cyclopentadien moieties had IC50-values from 5 to 10 µmol which is comparable to the well-known cytostatic 5-fluorouracil. Its potential to inhibit COX- enzymes was minor then “Co-ASS”. The alken platinum species (Zeise’s salts) inhibited COX enzymes especially subtype 1 at a concentration of 10 µM by 100 %. Even potassium trichloro(ethene)platinate(II), inhibited cyclooxygenase the same manner. The dinuclear Zeise compounds DiZeise-Dodec-4F and DiZeise-Oct-Cl showed the same inhibition even at 1µM.