Das therapeutische Potential der pharmakologischen Interferenz mit dem Renin- Angiotensin-System im Modell der Sklerodermie

Abstract

Die Haut besitzt ein komplettes Renin-Angiotensin-System (RAS). In der Haut von Sklerodermie-Patienten konnte eine Überexpression des RAS bereits gezeigt werden. Ziel der Arbeit war mithilfe von in vivo-Experimenten sowohl eine AT1-Blockade als auch eine AT2-Stimulation als therapeutischen Ansatz zur Reduktion der Inflammation und Fibrose im Modell der Sklerodermie zu überprüfen. Sklerodermie-ähnliche Läsionen wurden in C3/H-Mäusen durch subkutane Injektionen von Bleomycin induziert. Die Tiere wurden in 4 Behandlungsgruppen geteilt: 1. Kontrolle, 2. Bleomycin, 3. Bleomycin + AT1 -Rezeptor-Antagonist Candesartan und 4. Bleomycin + AT2-Rezeptor-Agonist Compound 21. Nach 4 Wochen Behandlung wurden Hautproben entnommen und für eine Untersuchung auf Inflammations- und Fibrosemarker mittels (Immun-)Histologie, real-time RT-PCR und Western Blot aufgearbeitet. Sowohl eine AT1-Rezeptor- Blockade als auch AT2-Rezeptor-Stimulation reduzierten die Bleomycin- induzierte Überexpression von Fibrose- und Inflammations-Markern, wie Kollagen Typ I, IL-6, MCP-1 und TGF-b. In der vorliegenden Arbeit konnte somit sowohl durch Blockade des AT1-Rezeptors als auch durch Stimulation des AT2-Rezeptors eine deutliche anti-fibrotische und anti-inflammatorische Wirkung im Rahmen Sklerodermie-ähnlicher Hautveränderungen erzielt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit könnten neue Wege in der Therapie fibrotischer Erkrankungen, im Besonderen der Sklerodermie, aufzeigen. So könnte eine pharmakologische Interferenz mit dem kutanen RAS, entweder mittels AT1-Blockade oder mittels AT2-Stimulation, einen neuen Therapieansatz zur Inhibierung der Fibrose und der Inflammation bei SSc darstellen. Möglicherweise kann dieser Therapieansatz auch darüber hinausgehend bei anderen Erkrankungen mit ähnlichen Pathomechanismen Verwendung finden.

Skin harbours a complete renin-angiotensin-system (RAS). There is evidence for an upregulation of the RAS in scleroderma lesions. Our project aimed at investigating whether pharmacological interference with the RAS by angiotensin AT1 receptor (AT1R) blockade or AT2 receptor (AT2R) simulation may be effective in reducing inflammation and fibrosis in bleomycin-induced scleroderma in mice. Scleroderma-like skin lesions were induced in female C3/H mice by subcutaneous injection of bleomycin (10µg) and animals divided into the following treatment groups (n=6 each): a) vehicle, b) bleomycin + vehicle, c) bleomycin + AT2R-agonist Compound 21 (C21; 0,3mg/kg bw s.c.), d) bleomycin + AT1R-blocker Candesartan (0,1mg/kg bw s.c.). After 4 weeks of treatment, tissue samples were collected and analysed for markers of inflammation and fibrosis by real-time RT-PCR, Western Blotting and histological or immunohistological staining. AT1R-blockade and AT2R-stimulation both ameliorated bleomycin-induced inflammation and fibrosis as determined by (immuno)histology resulting in reduced expression of fibrosis markers collagen type IA1 as well as inflammation markers IL-6 and MCP-1. Our data indicate that pharmacological interference with the cutaneous RAS by AT1R-blockade or AT2R-stimulation may represent a potential therapeutic approach for reducing inflammation and fibrosis in scleroderma and potentially in other pathological settings with similar pathomechanisms.