Robust Finite Element Solver for Molecular Electrostatic Energy Computations

Abstract

In this interdisciplinary work, the computer program mFES (molecular Finite Element Solver) has been developed for solving electrostatic problems associated with proteins. It is fast and yields results with a higher accuracy than that obtained with the more traditional software based on finite difference methods. Electrostatics is an important topic in computational chemistry. This work focuses on the computation of electrostatic properties of small molecules like peptides as well as large proteins like viruses. mFES is based on the well-defined Finite Element (FE) method and solves the linear Poisson-Boltzmann equation, a second-order partial differential equation, where a solution algorithm was for instance described by Warwicker and Watson in 1982 [129]. Besides electrostatic potentials Φ(r), single and double energy differences ∆G and ∆∆G are computed to determine different properties, like the electrostatic solvation energy and pKA values, using a robust generation of the molecular model. Fundamental progress has been made in this thesis which continues preceding approaches of Friesner et al. [130]–[132] and Holst et al. [41], [133] mostly more than a decade ago. mFES is based on LSMS [2] and NETGEN [1] in building molecular models and on MUMPS [42]–[44] in solving the linear Poisson-Boltzmann equation. The key improvement lies in the way molecular surfaces (solvent excluded surfaces) are generated. While the molecular surface itself is well-defined [54], [134], [135], it remained difficult up to now to compute very precise molecular surfaces without singularities. Using the advancing front method [51], [52] implemented by Schöberl et al. [1], this problem is solved by producing a triangulation of the molecular surface which is controllable by parameters like the average edge length of the triangles on the molecular surface. Another key improvement of the Finite Element solver lies in the way the tetrahedral volume elements are optimized, thus producing an overall molecular model of high quality. Comparing the FE method with Boundary Element and Finite Difference methods, the focus lies on the latter because it is well-established and most commonly used in the electrostatics community. The Finite Element methods that have been available up to now and which are directly compared are not able to yield an accuracy which could compete with that of the Finite Difference method. This is now solved by mFES. Electrostatic solvation energies are computed for average- and large-sized proteins (bovine pancreatic trypsin inhibitor, barnase, lysozyme, cyctochrome c oxidase) and the adenovirus serves as an example for a very large protein with nearly 193,000 atoms, including hydrogen atoms. Improvements in accuracy resulted in electrostatic solvation energy differences as high as 30 [kJ/mol] for average-sized proteins. All molecular systems based on the FE method needed much fewer equations to solve the Poisson-Boltzmann equation compared with using the FD method and still higher accuracy is achieved. A proof of concept is the computation of pKA values with mFES. pKA values for lysozyme and other proteins are computed and compared with 342 experimentally measured pKA values as well as with results obtained with the Finite Difference method. These computations are done using the classical Karlsberg+ program developed by Kieseritzky et al. [102], [103]. pKA-RMSD values with respect to measured values computed by mFES are of the same quality compared with the values obtained by the FD method. mFES+ web application services for using mFES without the need for a local installation are available at: http://agknapp.chemie.fu-berlin.de/mfes . Installation routines for the stand-alone mFES program are provided as well as example runs and a documentation to facilitate the use of mFES in other frameworks.

In dieser interdisziplinären Arbeit ist das Softwareprogramm mFES (molecular Finite Element Solver) entstanden, um elektrostatische Fragestellungen für Proteine zu lösen. mFES ist schnell und berechnet Ergebnisse mit höherer Präzision als traditionelle Software, die auf der Finite Differenzen Methode basiert. Die Elektrostatik ist ein wichtiges Thema der computergestützten Chemie. Diese Arbeit legt ihren Fokus auf die Berechnung elektrostatischer Eigenschaften kleiner Moleküle wie Peptide bis hin zu großen Proteine wie z.B. Viren. mFES basiert auf einer wohldefinierten Finite Elemente (FE) Methode und löst die lineare Poisson-Boltzmann-Gleichung, eine partielle Differentialgleichung zweiter Ordnung, für die zum Beispiel Warwicker und Watson 1982 einen Lösungsalgorithmus beschrieben haben [129]. Neben elektrostatischen Potentialen Φ(r) werden einfache und doppelte Energiedifferenzen, ∆G und ∆∆G, berechnet, um verschiedene Eigenschaften, wie elektrostatische Solvatisierungsenergien und pKA Werte, zu berechnen, wofür robuste molekulare Modelle generiert werden. Fundamentale Fortschritte gelangen mit dieser Arbeit, welche an die Arbeiten von u. a. Friesner et al. [130]–[132] und Holst et al. [41], [133] anknüpft, die meist mehr als ein Jahrzehnt zurückliegen. mFES benutzt zur Generierung molekularer Modelle LSMS [2] und NETGEN [1] und zur Lösung der linearen Poisson-Boltzmann Gleichung MUMPS [42]–[44]. Eine entscheidende Verbesserung der elektrostatischen Berechnungen liegt in der Art der Erzeugung molekularer Oberflächen (solvent excluded surface). Obwohl diese Oberfläche wohldefiniert ist [54], [134], [135], ist es bis heute schwierig, eine nahezu exakte Oberfläche ohne Singularitäten zu generieren. Durch die Nutzung der Advancing-Front-Methode [51], [52], welche u. a. von Joachim Schöberl [1] entwickelt wurde, wird dieses Problem gelöst, indem eine Triangulation der molekularen Oberfläche generiert wird, die durch verschiedene Parameter, beispielsweise die mittlere Kantenlänge der Dreiecke, kontrollierbar ist. Eine weitere entscheidende Verbesserung des Finite Elemente Lösers liegt in der Art der Optimierung der Tetraeder-Volumenelemente, welche ein molekulares Gesamtmodell mit hoher Qualität erzeugt. Beim Vergleich der Finiten Elemente Methode mit der Rand Elemente Methode und der Finite Differenzen Methode liegt der Fokus auf letzterer, weil diese etabliert ist und überwiegend von den Experten benutzt wird. Die bisher verfügbaren Finite Elemente Methoden, die direkt miteinander verglichen werden, liefern im Vergleich zur Finite Differenzen Methode keine hohe Genauigkeit. Dieses Problem wird mit mFES gelöst. Elektrostatische Solvatisierungsenergien wurden für kleine und große Proteine berechnet (Rinderpankreas-Trypsininhibitor, Barnase, Lysozym und Cyctochrom-c-Oxidase), aber auch für Adenovirus-Proteine, welche ein Beispiel für sehr große Proteine mit fast 193.000 Atomen inklusive der Wasserstoffatome darstellen. Verbesserungen der Präzision ergaben elektrostatische Solvatisierungsenergie Unterschiede von bis zu 30 [kJ/mol] für durchschnittlich große Proteine. Alle molekularen Systeme, die auf der Finiten Elemente Methode basieren, benötigen hierbei weniger lineare Gleichungen zur Lösung der Poisson-Boltzmann-Gleichung als die Finite Differenzen Methode. Ein Machbarkeitsbeweis ist die Berechnung von pKA-Werten mit mFES. pKA-Werte wurden für Lysozym und andere Proteine berechnet und mit 342 experimentell ermittelten pKA-Werten und mit den Ergebnissen der Finite-Differenzen-Methode verglichen. Für die Berechnungen wurde das klassische Programm Karlsberg+ benutzt, welches von Kieseritzky et al. [102], [103] entwickelt wurde. pKA-RMSD-Werte in Bezug auf gemessene Werte beweisen, dass die mit mFES berechneten pKA-Werte die gleiche Güte haben wie pKA-Werte, die mit der FD-Methode berechnet wurden. Webservices für die Nutzung von mFES+ web ohne eine lokale Installation sind verfügbar unter: http://agknapp.chemie.fu-berlin.de/mfes . Routinen zur Installation von mFES stehen zur Verfügung, ebenso einige Beispielrechnungen und eine Dokumentation, um die Möglichkeit bereitzustellen, mFES in andere Frameworks einzubinden.