Pulsatile release drug delivery system based on compression-coated tablets

Abstract

The development of pH-independent lag times in rupturable pulsatile compression-coated tablets can be achieved by incorporating lactose as a pore-former in a lipid-based coating layer. This pore-former effectively influenced the pulsatile release profile by controlling the water permeability and mechanical properties of the coat. Furthermore, the inclusion of a binder, such as 5-10% PVP, in the coating layer plays a crucial role in determining the lag time of the tablets. Notably, with the presence of the binder, a distinct lag phase is observed in the dissolution profile, followed by rapid drug release after the lag time has elapsed. Additionally, the pulsatile release profile can be further modulated by adjusting factors such as the amount and particle size of the pore-former, the thickness of the coating layer, and the compression force. These parameters directly impact the water permeability and mechanical strength of the coating, thereby influencing the lag time and subsequent drug release behavior. A minimum coating thickness of 2 mm was required to achieve pulsatile release characteristics. This ensured the formation of a crack at the middle of the tablet and facilitates the rapid release of the drug upon swelling while maintaining the structural integrity of the coat. Tablet size, agitation rate (0 rpm to 150 rpm) and log time storage (25°C / 60% RH) did not affect drug release. The mechanical properties of the coating decreased with increasing storage humidity (0% RH to 84% RH) and storage time (0 d to 60 d), as indicated by increasing moisture uptake. Despite the changes in mechanical properties, the elongation of the coating remained unchanged. Second, pulsatile release compression-coated tablets were developed using core tablets containing model drugs with different solubilities (carbamazepine, propranolol HCl, and metoprolol tartrate), various fillers (lactose, dicalcium phosphate, and microcrystalline cellulose), and different superdisintegrants (croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, and crospovidone). These core formulations were compression-coated with a fixed coating blend consisting of lipid, pore-former, and binder materials to explore the impact of core formulation parameters on pulsatile drug release. The inclusion of a superdisintegrant was essential for achieving pulsatile release. The rupture of the coating and subsequent lag time was strongly influenced by the drug solubility and loading, which affected the swelling properties of the core. Higher solubility of the drug led to increased lag time due to reduced swelling of the core (metoprolol > propranolol > carbamazepine). Furthermore, a small amount of water was needed to reach the critical pressure for carbamazepine and propranolol HCl. In contrast, metoprolol tartrate required a larger quantity of water due to its higher solubility. Macroscopic observation confirmed the localized swelling at the weak point, resulting in coat rupture. Among the superdisintegrants, AcDiSol exhibited a high degree of swelling, resulting in a decreased lag time with increasing concentration. The ratio of water uptake to energy remained constant, indicating that water uptake was the driving force behind the generation of swelling force. The addition of a highly soluble filler in the core increased the lag time by enhancing the solubility and decreasing the overall swelling behavior (lactose > dicalcium phosphate > microcrystalline cellulose). Core hardness had no effect on lag time. Third, rupturable pulsatile release compression-coated tablets were investigated. The core tablets consisted of model drugs with different solubilities (carbamazepine, propranolol HCl, and metoprolol tartrate), various fillers (lactose, dicalcium phosphate, and microcrystalline cellulose), and the superdisintegrant (croscarmellose sodium). These core tablets were then compression-coated using different coating blends comprising ethylcellulose in combination with release-modifying polymers such as Eudragit RL®, Eudragit RS®, and HPMC, or the pore-forming agents (lactose, dicalcium phosphate, and PVP). Among the various polymer blends tested, the combination of ethylcellulose and Eudragit RS® showed superior properties for achieving rupturable pulsatile release. This blend demonstrated lower elongation and higher mechanical strength compared to ethylcellulose with Eudragit RL® or HPMC. The polymer blend ratio not only influenced the drug release profile but also affected the mechanical properties of the coating. As the polymer content, specifically, Eudragit RL® and HPMC, increased, water uptake also increased, leading to changes in the lag time and elongation of the coat. The addition of lactose or dicalcium phosphate as pore former resulted in immediate drug release, while the incorporation of PVP showed a lag time followed by pulsatile release. The lag time decreased with increasing PVP content, primarily due to the enhanced permeability of the coating. The solubility of the drug had a significant impact on the lag time observed from the ethylcellulose and Eudragit RS® coated tablets. Notably, no release was observed from the metoprolol tartrate-containing tablets due to high solubility. However, by increasing the particle size of ethylcellulose, pulsatile release with metoprolol tartrate could be achieved. Additionally, the choice of core filler played a role in determining the lag time. Tablets containing highly soluble fillers exhibited longer lag times compared to those with less soluble fillers. This can be attributed to the competition for available water within the core, resulting in decreased swelling and delayed coat rupture.

Die Entwicklung einer pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung in pulsatilen, mit Press-coatings beschichteten Tabletten kann durch den Einbau von Laktose als Porenbildner in einen lipidbasierten Überzug erreicht werden. Dieser Porenbildner beeinflusst effektiv das pulsatile Freisetzungsprofil, indem er die Wasserdurchlässigkeit und die mechanischen Eigenschaften des Überzugs kontrolliert. Darüber hinaus spielt die Zugabe eines Bindemittels, z. B. 5-10 % PVP, in den Überzug eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Verzögerungszeit der Tabletten. Bei Vorhandensein des Bindemittels wird im Freisetzungprofil eine deutliche Verzögerungsphase beobachtet, gefolgt von einer schnellen Wirkstofffreisetzung. Darüber hinaus kann das pulsatile Freisetzungsprofil weiter moduliert werden, indem Faktoren wie die Menge und Partikelgröße des Porenbildners, die Dicke des Überzugs und die Presskraft angepasst werden. Diese Parameter wirken sich direkt auf die Wasserdurchlässigkeit und die mechanische Festigkeit der Beschichtung aus und beeinflussen so die Verzögerungszeit und das anschließende Freisetzungsverhalten des Wirkstoffs. Um pulsatile Freisetzungseigenschaften zu erreichen, war eine Mindestschichtdicke von 2 mm erforderlich. Dies gewährleistet die Bildung eines Risses in der Mitte der Tablette und erleichtert die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs nach dem Platzen des Überzugs, wobei vorher die strukturelle Integrität des Überzugs erhalten bleibt. Die Tablettengröße, die Rührgeschwindigkeit (0 U/min bis 150 U/min) und die Lagerung über einen längeren Zeitraum (25 °C / 60 % relative Luftfeuchtigkeit) hatten keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Die mechanischen Eigenschaften des Überzugs nahmen mit zunehmender Lagerungsfeuchtigkeit (0% RH bis 84% RH) und Lagerungsdauer (0 d bis 60 d) ab, was auf eine zunehmende Feuchtigkeitsaufnahme hindeutet. Trotz der Veränderungen der mechanischen Eigenschaften blieb die Ausdehnung der Beschichtung unverändert. Das zweite Ziel dieser Studie war es, für die Entwicklung von Tabletten mit pulsatiler Freisetzung wurden Tablettenkerne verwendet, die Arzneistoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten (Carbamazepin, Propranolol HCl und Metoprololtartrat), verschiedene Füllstoffe (Laktose, Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose) und unterschiedliche Superzerfallsmittel (Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat und Crospovidon) enthielten. Diese Formulierungen wurden mit einer festen Beschichtungsmischung aus Lipid, Porenbildner und Bindemittel kompressionsbeschichtet, um die Auswirkungen von Formulierungsparameter der Kerne auf die pulsatile Wirkstofffreisetzung zu untersuchen. Die Zugabe eines Superzerfallsmittels ist für die pulsatile Freisetzung von wesentlicher Bedeutung. Der Bruch des Überzugs und die anschließende Verzögerungszeit wurden stark von der Löslichkeit des Wirkstoffs und der Beladung beeinflusst, die sich auf die Quelleigenschaften des Kerns auswirkten. Eine höhere Löslichkeit des Wirkstoffs führte zu einer längeren Verzögerungszeit aufgrund einer geringeren Quellung des Kerns (Metoprolol > Propranolol > Carbamazepin). Außerdem war für Carbamazepin und Propranolol HCl eine geringe Menge Wasser erforderlich, um den kritischen Druck zu erreichen. Im Gegensatz dazu war für Metoprolol aufgrund seiner höheren Löslichkeit eine größere Wassermenge erforderlich. Makroskopische Beobachtungen bestätigten die lokale Quellung an der Schwachstelle, die zum Platzen des Überzugs führte. Unter den Super-Zerfallsmittel zeigte AcDiSol einen hohen Quellungsgrad, was zu einer Verkürzung der Verzögerungszeit führte, wenn seine Konzentration erhöht wurde. Das Verhältnis von Wasseraufnahme zu Energie blieb konstant, was darauf hindeutet, dass die Wasseraufnahme die treibende Kraft hinter der Erzeugung der Quellkraft war. Interessanterweise erhöhte die Zugabe eines gut löslichen Füllstoffs im Kern die Verzögerungszeit, indem sie die Löslichkeit erhöhte und das gesamte Quellverhalten verringerte (Laktose > Dicalciumphosphat > mikrokristalline Cellulose). Die Härte des Kerns hatte keinen Einfluss auf die Verzögerungszeit. Das dritte Ziel dieser Studie war die Entwicklung polymerbasierter, Manteltabletten für die pulsatile Freisetzung auf der Grundlage der Kompressionsbeschichtung einer Pulvermischung aus Ethylcellulose in Kombination mit freisetzungsmodifizierenden Polymeren wie Eudragit RL®, Eudragit RS® und HPMC oder porenbildenden Mitteln wie Laktose, Dicalciumphosphat und PVP. Die Tablettenkerne enthielten Arzneistoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten (Carbamazepin, Propranolol HCl und Metoprololtartrat), verschiedenen Füllstoffen (Laktose, Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose) und dem Superzerfallsmittel (Croscarmellose-Natrium). Unter den verschiedenen Polymermischungen zeigte die Kombination aus Ethylcellulose und Eudragit RS® die besten Eigenschaften für die Erzielung einer aufbrechbaren, pulsatilen Freisetzung. Diese Mischung wies im Vergleich zu Eudragit RL® oder HPMC eine geringere Ausdehnung und höhere mechanische Festigkeit auf. Das Mischungsverhältnis der Polymere beeinflusste nicht nur das Wirkstofffreisetzungsprofil, sondern auch die mechanischen Eigenschaften des Überzugs. Eine Erhöhung des Polymeranteils (insbesondere Eudragit RL® und HPMC) erhöhte die Wasseraufnahme, was zu Veränderungen der Verzögerungszeit und der Ausdehnung des Überzugs führte. Der Zusatz von Laktose oder Dicalciumphosphat als Porenbildner führte zu einer sofortigen Wirkstofffreisetzung, während die Einarbeitung von PVP eine Verzögerungszeit mit anschließender pulsatiler Freisetzung ergab. Die Verzögerungszeit verringerte sich mit zunehmendem PVP-Gehalt, was in erster Linie auf die verbesserte Permeabilität des zurückzuführen ist. Die Löslichkeit des Arzneimittels hatte einen erheblichen Einfluss auf die Verzögerungszeit. Insbesondere wurde aufgrund der hohen Löslichkeit von Metoprololtartrat keine Freisetzung beobachtet. Durch Erhöhung der Partikelgröße von Ethylcellulose konnte jedoch eine pulsatile Freisetzung von Metoprololtartrat erreicht werden. Außerdem spielte die Wahl des Füllstoffs der Kerne eine Rolle bei der Bestimmung der Verzögerungszeit. Tabletten mit hochlöslichen Füllstoffen wiesen im Vergleich zu weniger löslichen Füllstoffen eine längere Verzögerungszeit auf. Dies kann auf den Wettbewerb um das verfügbare Wasser im Kern zurückgeführt werden, was zu einer geringeren Quellung und einem verzögerten Aufbrechen des Überzugs führt.