Therapieoptimierung des metastasierten kolorektalen Karzinoms durch Präzisionsonkologie basierend auf mRNA-Genexpressions- und DNA-Sequenzierungsanalysen

Abstract

Zusammengefasst erreichte dieses Habilitationsprojekt die vorab definierte Zielsetzung: Zunächst wurde in einem ersten Schritt die Möglichkeit zur Nutzung der mRNA-Expression einzelner Gene am Beispiel des EGFR-Liganden Amphiregulin als prognostischen und prädiktiven Biomarkers für eine gezielte anti-EGFR-Antikörpertherapie mit Cetuximab in einer gemeinsamen Analyse dreier randomisierter kontrollierter klinischer Studien nachgewiesen. Im nächsten Schritt prüften wir die Eignung molekularer Subtypen, die auf mRNAExpressionssignaturen mehrerer Gene erhoben wurden, als potenzielle Biomarker. Dies gelang am Beispiel der sog. consensus molecular subtypes, die neben der bislang bekannten prognostischen Aussagekraft innerhalb der XELAVIRI-Studie auch Einfluss auf die Sensitivität eines Tumors gegenüber der Therapieintensität in RAS-Wildtyp-Tumoren nahmen. Aus dieser Arbeit wurde ersichtlich, dass zur präzisionsonkologischen Therapieoptimierung neben den molekularen Biomarkern auch weitere Patientencharakteristika wie bspw. das Patientenalter beachtet werden müssen, da eine sequenzielle Therapieeskalation insbesondere in älteren Patienten mit einem medianen Alter über 70 Jahren oder in RAS-mutierten Tumoren einer höheren Therapieintensität nicht unterlegen, aber besser verträglich war. Zusätzliche Informationen einer DNA-Sequenzierung könnten darüber hinaus auch zu einem detaillierteren Verständnis des Therapieansprechens im Hinblick auf die Primärtumorlokalisation beitragen, da transversale Tumore – die eigentlich den rechtsseitigen Primärtumoren zugerechnet werden – potenziell eine eigenständige Entität darstellen könnten. Weiterhin zeigten wir, dass das longitudinale Monitoring von Biomarkern im Tumorgewebe über den Therapieverlauf Einblicke in die Prognose und Tumorbiologie aufzeigen kann, mit denen möglicherweise künftig Patient*innen identifiziert werden können, welche einer sekundären Metastasen-Resektion und damit Prognoseverbesserung zugeführt werden können. In dieser Arbeit wurden damit die Grundlagen zur Implementation mRNA-Genexpressionsbasierter Biomarker in die klinische Routine geschaffen. Herausforderungen stellen eine lange Prozessdauer und hohe Kosten für die Einzeltestung dar. Auf Basis dieses Habilitationsprojektes soll daher perspektivisch eine vereinfachte Bestimmung molekularer Subtypen aus Routine-Material der pathologischen Diagnostik, Hämatoxylin & Eosin-gefärbte Tumorschnitte, durch Deep Learning etabliert werden. Zeigt sich hier eine Nicht-Unterlegenheit zur bisherigen mRNA-basierten Diagnostik, können mit diesem Verfahren im Sinne eines präzisionsonkologischen Ansatzes prospektive Studien zur Evaluierung Subtyp-spezifischer Therapien geschaffen werden. Durch translationale Begleitforschungsprogramme im Rahmen dieser Studien kann ein longitudinales Monitoring der molekularen Subtypen und Merkmale mittels sequenzieller Flüssig- und/oder Tumorbiopsien erfolgen und die Therapie von Patienten im Hinblick auf Verträglichkeit und Effektivität optimieren.