Innovational approach to simultaneously analyze numerous subgroups and to identify subgroup effects in clinical and epidemiological studies

Abstract

Hintergrund: Subgruppenanalysen sind Bestandteil klinischer und epidemiologischer Studien. Meist werden jedoch nur wenige, präspezifizierte Subgruppen betrachtet. Durch gewachsenes Interesse an Subgruppeneffekten, Intensivierung von Forschungsfeldern in diesem Bereich und gestiegener Rechenkapazität bei komplexen Analysemodellen, werden umfangreichere Subgruppenanalysen vorgenommen. Die Homogenität wichtiger Subgruppen im Verhältnis zum Gesamtergebnis kann dabei verallgemeinernde Aussagen rechtfertigen. Erwartbare Subgruppenergebnisse stützen bisherige Annahmen, während unerwartete Ergebnisse weitere Forschung anstoßen können. Methode: Die Daten zweier klinischer Studien (Onkologie, Fertilitätskontrolle), einer Simulationsstudie sowie einer bevölkerungsbasierten (epidemiologischen) Studie wurden mit einem innovativen ‚Subgruppenscreening‘ untersucht. Die explorativen Analysen umfassten graphische Verfahren, Künstliche Intelligenz gestützte Random Forests und deskriptive Statistiken zu möglichst allen mutmaßlich relevanten Sub-gruppen. Analysen wurden mit dem entwickelten R-Paket ‚subscreen‘ durchgeführt. Ergebnisse: In den klinischen Studien wurden in unerwarteten und kombinierten Subgruppen positive Effekte entdeckt. Bei anderen Faktoren konnten Trends in den ordinalen Faktorstufen aufgezeigt werden und wissenschaftliche Erkenntnisse stützen. Die Simulationsstudie hat Aufschlüsse zur Sensitivität der Methode mittels der eingefügten Effekte liefern können, wobei die ‚Variable Importance‘ aus dem Bereich Machine Learning als Referenz dienen konnte. Weitere Szenarien zeigten positive Robustheitseigenschaften des R-Pakets. In der epidemiologischen Studie konnten Effekte für bestimmte Subgruppen bestätigt, sowie neue unbekannte Auffälligkeiten beobachtet werden. Diskussion: Für alle drei gegebenen Studien wurde ein besseres Datenverständnis erlangt. Dem Bedarf einer umfassenden Recherche wurde Rechnung getragen und neue Erkenntnisse bezüglich der Zusammenhänge mit Subgruppen wurden offenkundig. Des Weiteren konnten mögliche Zusammenhänge zwischen potenziellen Einflussfaktoren und Erkrankungen aufgezeigt werden, wobei zusätzliche Funktionen des R-Pakets hilfreich bei den umfassenden Explorationen waren. Die unterstützenden Analysen sind sowohl für klinische als auch epidemiologische Studien routinemäßig zu empfehlen. Nachteile, insbesondere Multiplizitätsprobleme, sollten durch inhaltliche Diskussionen und Sensitivitätsanalysen ausreichend berücksichtigt werden.

Background: Subgroup analyses are part of clinical and epidemiological studies. Usually, only few, pre-specified subgroups are considered. Lately, extensive subgroup analyses are performed due to growing interest in subgroup effects, intensification of research in this area, and increased computational capacities for complex analysis models. The homogeneity of important subgroups in relation to the overall result can justify generalized statements. Expected subgroup results support previous assumptions, while unexpected results may prompt further research. Methods: The data from two clinical studies (oncology, fertility control), a simulation study, and a population-based (epidemiological) study were analyzed using an innovative 'subgroup screening'. The explorative analyses included graphical methods, artificial-intelligence supported random forests, and descriptive statistics for all presumably relevant subgroups. Analyses were carried out with the developed R-package 'subscreen'. Results: In the clinical studies, positive effects were discovered in unexpected and combined subgroups. For other factors, trends in the ordinal factor levels could be shown and support scientific findings. The simulation study was able to provide information on the sensitivity of the methods based on the added effects, with the 'Variable Importance' from the field of machine learning serving as a reference. Other scenarios showed positive robustness properties of the R-package. In the epidemiological study, effects for certain subgroups were confirmed and new unknown effects were observed. Discussion: A better understanding of the data was obtained for all three given studies. The need for comprehensive research was taken into account and new findings regarding the relationships with subgroups became apparent. Furthermore, possible relationships between potential influencing factors and diseases could be shown, with additional functions of the R-package being helpful in the comprehensive explorations. The supporting analyses are recommended for both clinical and epidemiological studies. Disadvantages, in particular multiplicity problems, should be sufficiently taken into account through substantive discussions and sensitivity analyses.