Neue molekulare Prognosefaktoren bei der akuten Leukämie

Abstract

Die molekulare Heterogenität der akuten Leukämien kann neben zytogenetischen Veränderungen unter anderem einer Aberrationen von einzelnen Genen zugeschrieben werden. Hierbei sind Genmutationen aber auch die gestörte Expression von spezifischen Genen, die zu einer Alteration von Regulationsmechanismen führen, von wesentlicher Bedeutung. Auf der Suche nach neuen Kandidatengenen, die für die Pathogenese und auch aus klinischer Sicht für die akuten Leukämien von Bedeutung sind, konnten in den vorgestellten Arbeiten die beiden Gene BAALC (Brain and acute leukemia, cytoplasmic) und der ETS Transkriptionsfaktor ERG näher charakterisiert werden. Das Gen BAALC ist durch eine spezifische Expression in der normalen hämatopoetischen Differenzierung charakterisiert und stellt einen neuen molekularen Progenitorzellmarker dar. Zudem konnte eine differentielle BAALC Expression bei unterschiedlichen Leukämienformen nachgewiesen werden und in zwei unabhängigen Studien wurde gezeigt, dass eine gesteigerte BAALC Expression bei der akuten myelosichen Leukämie (AML) mit normalem Karyotyp eine neue molekular definierte Risikogruppe mit einem ungünstigen klinischen Verlauf charakterisiert. Der ETS-Transkriptionsfaktor ERG wurde auf dem Boden einer genomischen Amplifikation von Chromosom 21 bei AML Patienten mit komplex aberranten Karyotyp identifiziert. In klinischen Untersuchungen wurde ausgeführt, dass eine gesteigerte ERG Expression einen neuen unabhängigen prognostisch ungünstigen Risikofaktor bei der AML mit normalem Karyotyp darstellt. Kongruent zu dem Expressionsmuster während der normalen T-Zell Entwicklung ist eine gesteigerte ERG Expression auch bei der akuten T-lymphoblastischen Leukämie (T-ALL) mit einem unreifen Phänotyp assoziiert. Darüber hinaus wurde eine gesteigerte ERG Expression als neuer molekularer Marker, der mit einer ungünstigen Prognose bei T-ALL Patienten unabhängig vom Immunphänotyp assoziiert ist, etabliert. Die gesteigerte Expression von BAALC und ERG kennzeichnen Patienten mit einem ungünstigen klinischen Verlauf, und dies konnte sowohl für AML Patienten mit normalem Karyotyp wie auch für T-ALL Patienten gezeigt werden. Während bei beiden Leukämietypen die Gene BAALC und ERG für sich genommen jeweils von prognostischer Relevanz sind, erlaubt die kombinierte Analyse beider Gene eine Einteilung in molekular definierte Risikogruppen. Die Beobachtung, dass beide Gene neben der spezifischen, mit einer auf das Progenitorzellkompartment beschränkten Expression, eine differentielle Expression bei AML und T-ALL mit prognostischer Relevanz aufweisen, deutet auf eine linienübergeordnete Relevanz in der Leukämogenese hin und unterstreicht die pathogenetische Bedeutung von BAALC und ERG. Beide Gene erlauben so eine molekular basierte Risikostratifizierung für AML wie auch T-ALL Patienten. Darüber hinaus stellen beide Gene neue molekulare Zielstrukturen dar, die für mögliche therapeutische Konzepte herangezogen werden können.

The molecular heterogeneity of acute leukemias can be attributed to cytogenetic abnormalities as well as alterations of single genes including gene mutations and aberrant gene expression. In the search for new candidate genes implicated in the pathogenesis of acute leukemias the genes BAALC (Brain and acute leukemia, cytoplasmic) and the ETS transcription factor ERG were identified and further characterized. The gene BAALC, a new molecular marker of hematopoietic progenitor cells shows a distinct expression pattern during normal hematopoietic differentiation. Moreover, BAALC is differentially expressed across various leukemic subgroups. In acute myeloid leukemia (AML) with normal cytogenetics it was demonstrated that patients with high BAALC expression levels exhibited in inferior outcome. The genomic locus of the ETS transcription factor ERG was shown to be amplified in high risk AML patients characterized by a complex karyotype. In addition, high ERG expression levels were associated with a poor outcome in AML patients of the intermediated risk group with normal cytogenetics. In acute T-lymphoblastic leukemia (T-ALL) high ERG expression levels were associated with an immature phenotype, reflecting ERG s physiological expression pattern during normal T-cell development with ERG high expression restricted to early stages of differentiation. As for AML, high ERG expression as well as high BAALC expression levels were of adverse prognostic significance in T-ALL independent of the immunophenotype. Therefore, the combined assessment of BAALC and ERG expression allows the establishment of new molecularly defined risk groups. Moreover, the finding that the expression of both genes is restricted to the progenitor cell compartment and that high expression levels of BAALC and ERG are of prognostic significance in AML as well as in T-ALL, suggests a lineage independent impact of BAALC and ERG in leukemogenesis. In addition to their implications to guide risk adapted treatment strategies in acute leukemia, these new risk factors may also be explored as targets for the development of molecular based therapies.