Klinische Assoziationen von Serummarkern des Stickstoffmonoxid-Metabolismus bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Abstract

Hintergrund: Das pathophysiologische Verständnis der Herzinsuffizienz mit einer erhaltenen Ejektionsfraktion (HFpEF) ist weiterhin unvollständig. Als ein mögliches Schlüsselelement konnte der Stickstoffmonoxid (NO)-Signalweg identifiziert werden. Ziel der Arbeit war es, Serummarker des NO-Metabolismus sowie weitere kardiovaskuläre Biomarker und die endotheliale Funktion in einem integrierenden Ansatz innerhalb einer HFpEF-Kohorte zu untersuchen.

Methoden: 73 prospektiv in das „HFpEF-Register“ eingeschlossene Patienten wurden analysiert. Einschlusskriterien der Studie waren: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; NYHA-Funktionsklasse ≥II; NT-proBNP-Spiegel >125 pg/ml sowie mindestens ein zusätzliches Kriterium für das Vorliegen einer strukturellen Herzerkrankung oder diastolische Dysfunktion. Alle Patienten wurden einer Echokardiographie, Spiroergometrie und Pulsamplituden-Tonometrie (EndoPATTM) unterzogen. Folgende Serumkonzentrationen wurden bestimmt: L-Arginin (L-Arg), Homoarginin (hArg), symmetrisches Dimethylarginin (SDMA), asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), NT-proBNP, Endothelin-1 (ET-1), Copeptin, hochsensitives C-reaktives Protein, Midregionales pro-Adrenomedullin. Die Patienten wurden anhand ihres ermittelten HFA-PEFF Scores in zwei Gruppen eingeteilt.

Ergebnisse: Das mittlere Alter lag bei 74 Jahren, 47% der Patienten waren weiblich. Die mittlere LVEF betrug 57%. 52 Patienten (71%) hatten einen HFA-PEFF Score ≥5 (definitive HFpEF) und 21 Patienten (29%) einen Score von 3 bis 4 (Risiko für HFpEF). Für die NO-Metabolite wurden mittlere Konzentrationen von 126 ± 32 µmol/l für L-Arg, 1.67 ± 0.55 µmol/l für hArg, 0.74 (0.60; 0.85) µmol/l für SDMA und 0.61 ± 0.10 µmol/l für ADMA ermittelt. Der mittlere reaktive Hyperämieindex (RHI) lag bei 1.55 (1.38;1.87). SDMA korrelierte mit NT-proBNP (r=0.291; p=0.013), ET-1 (r=0.233; p=0.047) sowie Copeptin (r=0.381; p=0.001). SDMA war mit dem linksatrialen Volumenindex assoziiert (β=0.332; p=0.004), auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und Komorbiditäten. Die untersuchten Biomarker waren nicht mit dem RHI assoziiert. Eine Hauptkomponentenanalyse der untersuchten Biomarker und des RHI ergab zwei Cluster. SDMA, ET-1 und NT-proBNP sowie die abgeleitete Hauptkomponente 1 lieferten signifikante Areas under the Curve in der Vorhersage des in der Spiroergometrie prognostisch validierten Grenzwerts der maximalen Sauerstoffaufnahme von 14 ml/kg/min.

Schlussfolgerungen: Beeinträchtigungen des NO-Metabolismus erscheinen als eine mögliche pathophysiologische Komponente in zumindest einer Subgruppe von Patienten mit HFpEF. Eine weitere Evaluation NO-basierender Therapien erscheint sinnvoll. Zukünftige Studien sollten klären, ob bestimmte Subgruppen von HFpEF-Patienten stärker von Therapieansätzen profitieren können, die auf den NO-Metabolismus bzw. NO-Signalweg abzielen.

Background: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is one of the most rapidly growing cardiovascular health burden worldwide, but there is still a lack of understanding about its pathophysiology. The nitric oxide (NO) signalling pathway has been identified as a potential key element. The aim of this study was to investigate markers of NO metabolism, additional cardiovascular biomarkers and the endothelial function in an integrated approach focussing on associations with clinical characteristics in patients with HFpEF.

Methods: Seventy-three patients, prospectively enrolled in the “HFpEF Registry”, were analysed. Inclusion criteria were: left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50%; NYHA functional class ≥II; elevated levels of NT-proBNP >125 pg/ml; at least one additional criterion for structural heart disease or diastolic dysfunction. All patients underwent transthoracic echocardiography, cardiopulmonary exercise testing (CPET) and pulse amplitude tonometry (EndoPATTM). Serum concentrations of L-arginine (L-Arg), homoarginine (hArg), asymmetric dimethylarginine (ADMA), symmetric dimethylarginine (SDMA), NT-proBNP, endothelin-1 (ET-1), copeptin, high sensitivity C-reactive protein and midregional proadrenomedullin were determined.

Results: Patients had a median age of 74 years, 47% were female and median LVEF was 57%. 52 patients (71%) had an HFA-PEFF score ≥5 (definitive HFpEF), 21 patients (29%) a score of 3 to 4 (risk for HFpEF). Overall biomarker concentrations were 126 ± 32 µmol/l for L-Arg, 1.67 ± 0.55 µmol/l for hArg, 0.74 (0.60;0.85) µmol/l for SDMA and 0.61 ± 0.10 µmol/l for ADMA. The median reactive hyperemia index (RHI) was 1.55 (1.38;1.87). SDMA correlated with NT-proBNP (r=0.291; p=0.013), ET-1 (r=0.233; p=0.047) and copeptin (r=0.381; p=0.001). SDMA was associated with the left atrial volume index (β=0.332; p=0.004), even after adjustment for age, sex and comorbidities. The biomarkers were non-associated with the RHI. A principal component analysis revealed two contrary clusters of the investigated biomarkers and the RHI. In receiver-operating characteristic analysis, SDMA, ET-1 and NT-proBNP as well as the derived principal component 1 performed with an significant area under the curve in prediction of the prognostic validated peak oxygen uptake cut-off 14 ml/kg/min.

Conclusions: The findings of this study suggest an impaired NO metabolism as one possible key pathogenic determinant in at least a subgroup of patients with HFpEF. Further studies should clarify whether subgroups of patients with HFpEF can take more benefit from therapies that are targeting NO metabolism and pathway.