The musculoskeletal system allows body motion. Despite the distinct mesodermal origins of its components, the development of muscle, connective tissue (CT) and bone is highly coordinated. Osr1 encodes a zinc-finger transcription factor expressed in muscle CT in limbs. The aim of the PhD thesis was to elucidate Osr1 function in the non-cell autonomous regulation of mouse limb muscle formation. Genetic lineage tracing revealed that Osr1+ cells are progenitors for several CTs, including muscle, dermal and lung CTs, but also for smooth muscle and brown adipocytes. Comprehensive phenotypic analysis of skeletal muscles in E13.5Osr1GCE/GCE mouseembryos revealed impaired muscle formation. Transcriptomic analysis highlighted two major molecular characteristics caused by the lack of Osr1 activity. First,Osr1 activelyrepressed the expression of genesassociated with cartilage and tendondevelopment, suggesting that Osr1 confers a muscle connective tissue identity. Second, Osr1 positively regulated the expression of components of the extracellular matrix (ECM). In addition to the decrease of ECM components, numerous signaling molecules were significantly down-regulated in Osr1-deficient cells of mutant embryos. This highlights the function of Osr1+ resident connective tissue cells in limb muscle formation. It also establishes that Osr1 regulates the transcription of ECM components in limb muscle CT. Lastly, it suggests that Osr1 exerts its function via chemokines and secreted factors to ensure proper muscle development.
Das muskuloskeletale System ist essentiell für die Fähigkeit zur Fortbewegung. Dieses aus mehreren Komponenten bestehende System erfordert eine koordinierte Morphogenese während der Entwicklung. Das Osr1 (Odd skipped-related 1) Gen kodiert für einen ZinkFinger Transkriptionsfaktor der im Muskel-Bindegewebe der Extremität im Huhn, wie auch in der Maus exprimiert ist. Das Ziel dieser Arbeit war, die Funktion von Osr1 in der nicht-Zell-autonomen Regulation der Muskelentwicklung in der Extremität der Maus zu analysieren. Durchgeführte Analysen der Osr1 Zelllinie zeigten, dass Osr1 Zellen Vorläufer für verschiedene Arten von Bindegewebe sind, darunter das Muskelbindegewebe, das Bindegewebe der Dermis oder retikuläre Fibroblasten der Lunge. Außerdem wurde gefunden, dass Osr1 Zellen Vorläufer für glatte Muskelzellen darstellen und für braune Fettzellen. Eine komprehensive Analyse des Muskelphänotyps in Osr1-defizienten Mäusen(Osr1GCE/GCE) zeigte klare Defekte in der lokalen Musterbildung. Durch eine Transkriptomanalyse konnte gezeigt werden, dass zwei Hauptaspekte durch das Fehlen von Osr1 betroffen waren. Zum einen wird Osr1 benötigt, um die Aktivität von Genen, die mit der Entwicklung von Knorpel- und Sehnenzellen assoziiert sind, zu reprimieren. Dies suggeriert, dass Osr1 an der Festlegung einer zellulären "Bindegewebsidentitätïn den mesenchymalen Vorläufern der Extremität beteiligt ist. Zum anderen wird Osr1 benötigt, um Gene der muskulären extrazellulären Matrix zu aktivieren. Zusätzlich zu einer Reduktion der Matrixkomponenten, zeigten zahlreiche Gene für Signalmoleküle eine Herunterregulation in Osr1+ Zellen aus Osr1GCE/GCE Embryos. Zusammengefasst zeigen diese Daten eine funktionelle Rolle der Osr1 BindegewebsZellpopulation im Prozess der Muskelentwicklung der Säugetier- Extremität. Osr1 scheint in diesem Zusammenhang die Transkription von extrazellulären Matrixkomponenten positiv zu regulieren. Schließlich suggerieren die Daten, dass Osr1 einen Teil seiner Funktion auch darüber bewerkstelligt, Chemokine und andere sekretierte Faktoren zu induzieren, welche die Musterbildung der Muskeln bestimmen.