Cardiac development and remodeling are complex biological processes, including a series of crucial events. These events are controlled and influenced by not only cardiac cells but also inter-organ crosstalk. For example, extra-cardiac organ systems, i.e., central nervous, neuroendocrine, and immune systems, are critical regulators of cardiovascular physiology. Homeostatic disruption of these organ systems in a condition like stress and sodium retention can tip off the pathogenesis of the cardiovascular system. In such settings, the immune system becomes the mediator between different systems. Since cytokines, acting as molecular messengers, shape the immune response, they take center stage in the signaling crosstalk. Stress experienced in early life is known to modify the fetal/postnatal cytokine network, thereby immune response resulting in a disruption in the balance of signaling crosstalk. Indeed, aberrant fetal/neonatal immune activity is associated with the development of cardiovascular disease, including heart failure, in later life. In addition, inflammatory cytokines, secreted from dysregulated immune cells in response to sodium and water imbalance causing increased blood pressure, are the critical determinants driving the progression of hypertension to severe cardiovascular disease and end-organ damage like heart failure. Heart failure is mainly the end stage of pathologic conditions which progress over time and is a major cause of cardiovascular morbidity and mortality due to a lack of efficient therapies. Hence, it is vital to consolidate our understanding of the mechanisms behind the transition from pathological conditions to severe disease. This study reveals that cytokine signaling, i.e., IL4 and IFNγ is a critical player in not only cardiac development but also pathological cardiovascular remodeling in response to stress and hypertensive stimuli. These insights might prove to be valuable as novel intervention checkpoints for future therapeutic approaches to cardiovascular diseases. In my first project, we gained more insights into how early life stress governs cardiovascular outcomes in adulthood. Our data propose that reduced mitotic activity in cardiomyocytes and subsequent adverse cardiac remodeling due to prolonged exposure to stress early in life might be a causative factor in the transition to cardiovascular disease later in life. We identified novel crosstalk between GR and IL4 signaling through competing for STAT3, which governs a fine balance of cardiomyocyte mitotic activity in the presence of stress factors as well as physiological development of the heart. In this manner, IL4 seems to play an essential role in the prevention of pathological cardiac remodeling upon stress through competitive activation of STAT3. Finally, this report highlights the potency of STAT3 for targeted interventions to prevent or rescue the cell-cycle exit occurring due to early life stress experience, thereby reducing the risk of cardiovascular disease events later in life. Hypertension, defined as increased blood pressure, is a prominent risk factor for heart failure. However, its pathogenesis could not be well-characterized due to its multifactorial nature, and there is an urgent need for efficient therapeutic interventions due to inefficient treatment approaches currently used to control hypertension. In my second project, we modified an ion-poor treatment approach, which was previously shown to acutely induce RAS-dependent sodium uptake to establish a novel zebrafish model of ion imbalance. Our model exhibited RAS activation, induction of systemic inflammation, arterial hypertension, cerebrovascular regression, cardiomyocyte hypertrophy, and diastolic dysfunction, mimicking not only key facets of hypertension but also its progression into heart failure observed in humans and animal models. We further investigated the responses to ion-poor mediated hypertensive stimuli over time. Ion-poor treated larvae showed progressive activation of RAS prior to gradual elevation of pro-inflammatory cytokines IFNg and IL1b, indicating that RAS-induced systemic inflammation might contribute to further cardiovascular remodeling. Additionally, we discovered an altered macrophage transcriptional program characterized by downregulation of gene expression involved in innate immunity and vasculo/neuroprotective function. Importantly, blocking of IFNγ signaling with the administration of an anti-IFNγ antibody was sufficient to rescue, at least partially, cerebrovascular regression, arterial hypertension, and dysregulation of macrophage homeostatic function. Taken together, utilizing this zebrafish model, we provided better mechanistic insights into the cascade of events involved in the pathogenesis of hypertension. These findings highlight the importance of the balance in macrophage homeostatic functions, such as maintaining cell survival as well as modulating the vascular structure and neural activity, for the development of new immune-targeted therapies for hypertension. Finally, this study provides insight into one such potential immune-targeted therapy strategy, IFNγ signaling, to ameliorate the progression of hypertension.
Die Entwicklung und der Umbau des Herzens sind komplexe biologische Prozesse, die eine Reihe von wichtigen Prozessen umfassen. Diese Prozesse werden nicht nur von den Herzzellen kontrolliert und beeinflusst, sondern auch von den Organen, die miteinander in Wechselwirkung stehen. So sind beispielsweise extrakardiale Organsysteme, d. h. das zentrale Nervensystem, das Neuroendokrine System und das Immunsystem, entscheidende Regulatoren der kardiovaskulären Physiologie. Eine homöostatische Störung dieser Organsysteme unter Bedingungen wie Stress und Natriumretention kann die Pathogenese des kardiovaskulären Systems initiieren. In solchen Situationen wird das Immunsystem zum Vermittler zwischen den verschiedenen Systemen, und da Zytokine als molekulare Botenstoffe die Immunantwort steuern, stehen sie im Mittelpunkt des Signalübergangs. Es ist bekannt, dass frühkindlicher Stress das fötale/postnatale Zytokinnetzwerk und damit die Immunantwort verändert, was zu einer Störung des Gleichgewichts des Signal-Crosstalks führt. Tatsächlich wird eine abweichende fetale/neonatale Immunaktivität mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz, im späteren Leben in Verbindung gebracht. Darüber hinaus sind Inflammationszytokine, die von dysregulierten Immunzellen als Reaktion auf ein Natrium- und Wasserungleichgewicht, das zu einem erhöhten Blutdruck führt, ausgeschüttet werden, die entscheidenden Faktoren, die das Fortschreiten von Bluthochdruck zu schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Endorganschäden wie Herzinsuffizienz fördern. Die Herzinsuffizienz ist vor allem das Endstadium pathologischer Zustände, die im Laufe der Zeit fortschreiten und aufgrund des Mangels an wirksamen Therapien eine der Hauptursachen für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität darstellen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, unser Verständnis der Mechanismen zu vertiefen, die hinter dem Übergang von pathologischen Zuständen wie Stress und Bluthochdruck zu einer schweren Erkrankung stehen. Diese Studie zeigt, dass die Signalisierung von Zytokinen, d. h. IL4 und IFNγ, nicht nur bei der Herzentwicklung, sondern auch beim pathologischen kardiovaskulären Umbau als Reaktion auf Stress- und Bluthochdruckreize eine entscheidende Rolle spielt. Diese Erkenntnisse könnten sich als neuartige Kontrollpunkte für künftige therapeutische Ansätze zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als wertvoll erweisen. In meinem ersten Projekt haben wir weitere Erkenntnisse darüber gesammelt, wie frühkindlicher Stress die kardiovaskulären Erkrankungen im Erwachsenenalter beeinflusst.Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine verringerte mitotische Aktivität in den Kardiomyozyten und ein schädlicher kardialer Umbau aufgrund von langanhaltendem Stress im frühen Leben ein ursächlicher Faktor für den Übergang zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen im späteren Leben sein könnte. Wir haben eine neuartige Wechselwirkung zwischen GR- und IL4-Signalen durch die Konkurrenz um STAT3 identifiziert, dass ein feines Gleichgewicht der mitotischen Aktivität der Kardiomyozyten in Präsenz von Stressfaktoren sowie der physiologischen Entwicklung des Herzens steuert. Auf diese Weise scheint IL4 durch die konkurrierende Aktivierung von STAT3 eine wesentliche Rolle bei der Verhinderung von pathologischem kardialem Umbau bei Stress zu spielen. Schließlich unterstreicht dieser Bericht das Potenzial von STAT3 für spezifische Interventionen zur Verhinderung oder Rettung des Zellzyklusausstiegs, der durch frühe Stresserfahrungen im Leben entsteht, und damit zur Reduzierung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im späteren Leben. Bluthochdruck, ist ein wichtiger Risikofaktor für Herzinsuffizienz. Allerdings konnte die Pathogenese aufgrund ihrer multifaktoriellen Natur nicht gut charakterisiert werden, und es besteht ein dringender Bedarf an effizienten therapeutischen Interventionen aufgrund der ineffizienten Therapieansätze, die derzeit zur Kontrolle des Bluthochdrucks verwendet werden. In meinem zweiten Projekt haben wir einen ionenarmen Behandlungsansatz modifiziert, von dem zuvor gezeigt wurde, dass er die RAS-abhängige Natriumaufnahme akut induziert, um ein neuartiges Zebrafischmodell des Ionen-Ungleichgewichts zu etablieren. Unser Modell zeigte eine RAS-Aktivierung, die Induktion einer systemischen Inflammation, eine arterielle Bluthochdruck, eine zerebrovaskuläre Regression, eine Hypertrophie der Kardiomyozyten und eine diastolische Dysfunktion und ahmte damit nicht nur die wichtigsten Aspekte des Bluthochdrucks, sondern auch dessen Fortschreiten bis hin zur Herzinsuffizienz nach, wie sie bei Menschen und Tiermodellen beobachtet wird. Darüber hinaus untersuchten wir die Reaktionen auf durch Ionenmangel vermittelte blutdrucksteigernde Faktoren im Zeitverlauf. Mit Ionenmangel behandelte Larven zeigten eine schrittweise Aktivierung des RAS, bevor es zu einem allmählichen Anstieg der proinflammatorischen Zytokine IFNg und IL1b kam, was darauf hindeutet, dass die durch das RAS ausgelöste systemische Inflammation zum weiteren kardiovaskulären Umbau beitragen könnte. Darüber hinaus entdeckten wir ein verändertes Transkriptionsprogramm der Makrophagen, das durch eine Herunterregulierung der Genexpression gekennzeichnet ist, die an der angeborenen Immunität und der vaskulären/neuroprotektiven Funktion beteiligt sind. Wichtig ist, dass die Blockierung der IFNγ-Signalübertragung durch die Anwendung eines Anti-IFNγ-Antikörpers ausreicht, um die zerebrovaskuläre Regression, die arterielle Druckerhöhung und die Dysregulation der homöostatischen Funktion der Makrophagen zumindest teilweise zu verhindern. Insgesamt konnten wir mit Hilfe dieses Zebrafischmodells bessere mechanistische Einblicke in die Kaskade von Ereignissen gewinnen, die an der Entwicklung von Bluthochdruck beteiligt sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des Gleichgewichts der homöostatischen Funktionen von Makrophagen, wie z. B. die Aufrechterhaltung des Zellüberlebens sowie die Modulation der Gefäßstruktur und der neuronalen Aktivität, für die Entwicklung neuer, auf das Immunsystem abzielender Therapien gegen Bluthochdruck. Schließlich bietet diese Studie einen Einblick in eine solche potenzielle immunologische Therapiestrategie, die IFNγ-Signalisierung, um das Fortschreiten des Bluthochdrucks zu mildern.
