Immunregulatorische Mechanismen des nukleären PPARgamma-Rezeptors bei atopischer Dermatitis

Abstract

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch entzündliche, mit ausgeprägtem Juckreiz einhergehende Hautkrankheit. Sie resultiert aus dem Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren. Unsere Arbeitsgruppe konnte in vorangegangenen Untersuchungen zeigen, dass spezifische Liganden des nukleären Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARγ) die systemisch veränderte, allergische Immunantwort auf humoraler und zellulärer Ebene regulieren. Meine weiterführenden Untersuchungen zeigen, dass Patienten mit AD verstärkt PPARγ in peripheren Zellen des Blutes als auch in perivaskulären Zellen läsionaler Haut exprimieren. Die verstärkte Expression des Rezeptors durch CD4 positive T Zellen und Monozyten wird vorwiegend durch die Zytokine IL-4 und IL-13 induziert. Es ist nicht bekannt, ob spezifische Agonisten über die Systemwirkung hinaus positive Effekte auf die lokale allergische Immunantwort ausüben und damit ein Potential für den Einsatz in der dermatologischen Therapie besitzen. Bezüglich dieser Fragestellung wurde ein murines Untersuchungsmodell entwickelt, welches eine AD typische Immunantwort, mit Ausbildung lokaler Hautveränderungen aufweist. Dieses Dermatitis Modell bietet, neben histologischen und serologischen Analysen, erstmals die Möglichkeit allergeninduzierte Ekzeme auch klinisch valide zu bewerten. In diesem Modell untersuchte ich den Einfluss von präventiv und therapeutisch applizierten PPARγ-Liganden auf allergeninduzierte Hautläsionen. Meine Daten zeigen, dass in erster Linie nach präventiver, systemischer Applikation des PPARγ-Liganden, die Induktion ekzematöser Hautläsionen signifikant reduziert ist. Histologische und immunhistochemische Analysen bestätigen, dass durch diese Form der Behandlung die ekzemtypische Verdickung der Haut und die einhergehende Infiltration perivaskulärer Zellen stark reduziert werden. Darüber habe ich verminderte allergenspezifische IgE und IgG1 Antworten und eine eingeschränkte Produktion der Zytokine IL-4 und IFNγ nachgewiesen. Meine Untersuchungen an humanen immunkompetenten Zellen zeigen, dass PPARγ verstärkt bei Patienten mit atopischer Dermatitis exprimiert wird. Dementsprechend kann über eine spezifische Aktivierung des Rezeptors die allergische Immunantwort sowohl systemisch als auch lokal reguliert werden. Im Mausmodell zeigt die systemische Applikation von spezifischen PPARγ-Liganden eine signifikante Verbesserung allergeninduzierter Hautläsionen. Diese Daten bilden die Grundlage für die Entwicklung PPARγ spezifischer Substanzen zur systemischen Behandlung allergischer Erkrankungen, wie der AD.

Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disease with distinctive itching, caused by genetic, immunological and environmental factors. In previously studies, our working group was able to show that specific ligands of the nuclear Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARγ) are systematically altered to regulate allergic reactions on humoral and cellular levels. My continuative studies showed that patients with AD increased express PPARγ in peripheral blood cells, as well as in perivascular cells of eczematous skin. The increased expression of PPARγ by CD4 positive T cells and monocytes were primarily induced by IL-4 and IL-13 cytokines. Currently, it is not known if specific antagonists have an overall positive systematic effect on the local allergic immune response and therefore have a potential in dermatological therapeutic application. In relation to this question, a murines experimental model was developed, which shows a typical AD immune response, with local skin alterations. This dermatitis model offers, aside from histological and serological analysis, the first possibility for a valid clinical evaluation of allergen induced eczema. In this model, I examined the influence of preventative and therapeutic PPARγ-ligands on allergen induced skin lesions. My data shows that after preventative systematic application of PPARγ-ligands, the induction of eczematous skin lesions is significantly reduced. Histological and immunohistochemical analyses confirm these observation, showing significantly reduced skin thickening accompanied by decreased infiltration of perivascular cells. Furthermore, I detect a significant reduced allergen specific IgE and IgG1 response as well as IL-4 and IFNγ production. My studies on human immune regulatory cells show that PPARγ was more strongly expressed by patients with atopic dermatitis. Accordingly, via activation (ligation) of PPARγ, the allergic immune response can be regulated both systematically and locally. Ex vivo analysis at the murine model showed a significant improvement in allergen induced skin lesions by systematic application of specific PPARγ-ligands. This data forms the basis for the development of PPARγ specific substances for systemic treatment of allergic diseases such as AD.