Nephrologische Erkrankungen belasten unser Gesundheitssystem und Patientinnen und Patienten gleichermaßen. Leider fehlen bei den meisten dieser Erkrankungen gezielte molekulare Therapien, um das Outcome der Betroffenen zu verbessern. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der genaueren Untersuchung der Genexpression im Nierenepithel, welches die funktionellen Grundeinheiten der Nieren konstituiert. Genexpressionsstudien in Kombination mit bioinformatischen Analysen bieten eine nützliche Grundlage für diese Forschung. Durch diese Strategie konnten wir einen neuen epithelialen Mechanismus im Sammelrohr der Niere identifizieren, der zur akuten Nierenschädigung prädisponiert. Wir konnten zeigen, dass der Transkriptionsfaktor Grainyhead-like 2 in den Epithelzellen des Sammelrohrs essenzielle Komponenten der Zell-Zell-Kontakte reguliert. Wenn diese Faktoren verloren gehen, führt dies zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Sammelrohrs und einer Unfähigkeit der Niere, Elektrolyte und Wasser zurück zu resorbieren. Insbesondere bei reduzierter Flüssigkeitszufuhr kommt es daher häufiger zu akuter Nierenschädigung. Wir haben auch die Wirksamkeit des bekannten Pilzmedikaments Fluconazol zur Verhinderung einer akuten Nierenschädigung durch einen bisher unbekannten Mechanismus im Sammelrohr nachgewiesen. Dieses Medikament steigert die Wasserrückresorption und kann so vor akuter Nierenschädigung schützen, insbesondere bei genetischer Prädisposition für Wasserverlust. Diese Erkenntnisse werden derzeit in einer klinischen Studie weiter untersucht. Des Weiteren haben wir eine der ersten Studien zur akuten Nierenschädigung beim Menschen mit Hilfe von Einzelzellsequenzierung durchgeführt. Auch hier zeigten die renalen Epithelzellen die stärkste transkriptionelle Antwort. Wir konnten zeigen, dass der gesamte renale Tubulusapparat in die genregulatorischen Vorgänge bei der akuten Nierenschädigung involviert ist, was aus früheren Mausstudien so nicht bekannt war. Zudem identifizierten wir Zellpopulationen, die mit der Nierenschädigung assoziiert sind und vielversprechende Ziele für neue therapeutische Ansätze darstellen können. Insgesamt haben wir relevante Pathomechanismen im Zusammenhang mit der akuten Nierenschädigung aufgedeckt, ausgehend von den renalen Epithelzellen. Dabei haben Transkriptom-weite Genexpressionsdaten und darauf aufbauende bioinformatische Analysen hierbei eine zentrale Rolle gespielt. Von den neueren Plattformen zur Einzelzellsequenzierung erhoffen wir uns weitere innovative Ansätze zur Verbesserung der nephrologischen Therapie.
Nephrological diseases burden our healthcare system and patients alike. Unfortunately, targeted molecular therapies to improve outcomes for most of these conditions are lacking. This study focuses on a more in-depth examination of gene expression in the renal epithelium, which constitutes the functional core units of the kidneys. Genomic expression studies combined with bioinformatics analyses provide a useful foundation for this research. Through this strategy, we have identified a novel epithelial mechanism in the renal collecting duct that predisposes individuals to acute kidney injury. We have demonstrated that the transcription factor Grainyhead-like 2 regulates essential components of cell-cell contacts in the epithelial cells of the collecting duct. Loss of these factors leads to increased permeability of the collecting duct and an inability of the kidney to reabsorb electrolytes and water. Consequently, reduced fluid intake often results in more frequent occurrences of acute kidney injury. Additionally, we have shown the effectiveness of the well-known antifungal medication Fluconazole in preventing acute kidney injury through a previously unknown mechanism in the collecting duct. This medication enhances water reabsorption and can protect against acute kidney injury, particularly in individuals with a genetic predisposition for water loss. These findings are currently being further investigated in a clinical study. Furthermore, we have conducted one of the first studies on acute kidney injury in humans using single-cell sequencing. Once again, the renal epithelial cells exhibited the strongest transcriptional response. We have shown that the entire renal tubular apparatus is involved in the gene regulatory processes associated with acute kidney injury, which was not previously known from mouse studies. Additionally, we identified cell populations that are associated with kidney injury and hold promise as targets for new therapeutic approaches. Overall, we have uncovered relevant pathomechanisms related to acute kidney injury, starting from the renal epithelial cells. Transcriptional data obtained from genome-wide gene expression studies, along with subsequent bioinformatics analyses, played a central role in these discoveries. We anticipate that emerging platforms for single-cell sequencing will provide further innovative approaches to improve nephrological therapy.
