BMP signaling controls postnatal muscle development.

Abstract

Growth factors from several families of signaling molecules regulate muscle development and regeneration, and thereby determine correct muscle function. However, the regulatory mechanisms that coordinate the timing of muscle precursor generation, their differentiation and the subsequent formation of correct number and size of muscle fibers are still poorly understood. Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), a subfamily of TGF-β growth factors, have been shown to be key signals that regulate embryonic and fetal muscle precursors during prenatal myogenesis, as well as the stem cells of adult muscle, termed ‘satellite cells’, when activated during muscle regeneration. The main aims of my thesis were to elucidate whether BMP signaling plays a role during postnatal/juvenile satellite cell-dependent muscle growth as well as for maintenance of adult muscle mass. I found that components of BMP signaling pathway are expressed in muscle satellite cells of neonatal, juvenile and adult mice. I used transgenic mouse lines to conditionally overexpress the BMP signaling cascade inhibitor Smad6 in muscle satellite cells and in differentiated skeletal muscle. I show that BMP signaling is required for correct proliferation of muscle satellite cells and their differentiation into myonuclei, thereby ensuring that the growing muscle fibers reach the correct final size. Moreover, I demonstrated that the final number of muscle stem cells is established during the postnatal/juvenile growth phase and this also depends on the BMP signaling cascade. Finally, I provide evidence that BMP signaling is a strong hypertrophic signal for the adult skeletal muscle and its presence is indispensable for muscle tissue maintenance. In summary, my findings demonstrate that BMPs are essential growth factors for postnatal skeletal muscle.

Wachstumsfaktoren verschiedener Familien von Botenstoffen regulieren Entwicklung und Regeneration der Skelettmuskulatur und ermöglichen somit eine korrekte Muskelfunktion. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen nur unzureichend geklärt, die das zeitliche Zusammenspiel der Bildung der Muskelvorläuferzellen, deren Differenzierung und die davon abhängige Anzahl und Größe der Muskelfasern koordinieren. Knochenwachstumsfaktoren, oder im Englischen „bone morphogenetic proteins“ (BMPs) genannt, sind eine Untergruppe der sogenannten “transforming growth factors-β“- (TGF-β-) Wachstumsfaktoren. BMPs sind sowohl wichtige Regulatoren embryonaler und fetaler Muskelvorläuferzellen als auch der Stammzellen der adulten Skelettmuskulatur, die auch als „Satellitenzellen“ bezeichnet werden. Meine Promotionsarbeit hatte zum Ziel, die Regulation der Satellitenzellen durch BMPs während der postnatalen und juvenilen Wachstumsphase der Skelettmuskulatur zu erforschen. Ein weiteres Ziel war die Erforschung der Funktion der BMPs im differenzierten adulten Muskelgewebe. Ich konnte sowohl in postnatalen, juvenilen als auch in adulten Satellitenzellen die RNA-Synthese von Genen nachweisen, die Komponenten der BMP-Signalkaskade kodieren. Ich habe transgene Mäuse gezüchtet, das Smad6-Protein in Satellitenzellen bilden und somit die BMP- Signalkaskade in den Satellitenzellen unterdrücken. Mittels dieser Tiermodelle konnte ich nachweisen, dass BMPs sowohl die Proliferation der Satellitenzellen als auch ihre Differenzierung in Myonuclei und damit die Bildung einer ausreichenden Anzahl und Größe von Muskelfasern steuern. Während der postnatalen und juvenilen Wachstumsphase wird unter BMP-Signalwirkung außerdem das Reservoir adulter Muskelstammzellen angelegt. Im adulten Organismus bewirken BMPs ein hypertrophes Wachstum der Muskelfasern und sind für die Erhaltung des Muskelgewebes unabdingbar. Zusammenfassend beweisen meine Beobachtungen die essentielle Bedeutung von Wachstumsfakturen der BMP-Familie sowohl für das postnatale Muskelwachstum als auch für die Eutrophie der adulten Skelettmuskulatur.