Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Toxizitätsprofil von Bendamustin an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der erstmaligen Erhebung der Kinetik von Bendamustin und seinen wirksamen Metaboliten im Plasma und des Toxizitätsprofils des bifunktionellen Alkylans unter Bedingungen eingeschränkter Leberfunktion. Die Untersuchungen wurden an 12 Patienten (5 Männer, 7 Frauen) mit soliden Tumoren und normaler Leberfunktion und 13 Patienten (11 Männer, 2 Frauen) mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom und mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion geführt. Bendamustin wurde zu Dosen von 120 mg/m2 Bendamustinhydrochlorid an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Nummern 1-5 erhielten am Tag 2 der Gabe eine auf 80 mg/m2 reduzierte Dosis) in Form einer 30minütigen kontinuierlichen intravenösen Infusion verabreicht. Die Elimination von Bendamustin aus Plasma wird an Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit der Norm entsprechender Leberfunktion verzögert gefunden. Auch die Bildung der beiden Phase I-Metabolite γ-Hydroxy-bendamustin und N-Desmethyl-bendamustin wird verzögert und zu einem geringeren Ausmaß gefunden. Die klinische Verträglichkeit des geprüften Bendamustinregimes erwies sich als sehr gut mit dem völligen Fehlen von Grad 4-Toxizitäten und dem Auftreten von insgesamt nur drei nachweisbaren Grad 3-Toxizitäten (Mundtrockenheit, Übelkeit/Erbrechen, Fieber). In abnehmender Häufigkeit wurden in beiden Patientengruppen Mundtrockenheit zu 62-75%, Übelkeit/Erbrechen zu 54-58% und Schmeckstörungen zu 23-25% beobachtet. Opportunistische Infektionen traten nicht auf. Das insgesamt milde klinische Toxizitätsgeschehen nach Gabe von Bendamustin wurde nicht unterschiedlich zwischen beiden Patientengruppen gefunden. Das Verhalten der Leberfunktionsparameter sowie PTT, Quick wird nach Gabe von Bendamustin an Patienten mit normaler sowie mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert gefunden. Eine auf der Grundlage der erhobenen Daten zu Serumkreatinin nicht gänzlich auszuschließende sehr milde Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch die Gabe von Bendamustin ist, wenn überhaupt vorhanden, nicht unterschiedlich in Abhängigkeit von der Leberfunktion gegeben. Die Gabe von Bendamustin führt zu einer leichten, jedoch gesicherten Abnahme von Hämoglobin, Leukozyten und neutrophilen Granulozyten mit zunehmender Studiendauer an Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion. Ein im wesentlichen analoges Verhalten wird für Thrombozyten gefunden, mit niedrigsten, bendamustininduzierten Zellzahlen nach 3-4 Wochen. Von allen bendamustininduzierten erfassten hämatotoxischen Reaktionen ist jene auf die Zahl der Lymphozyten am stärksten ausgeprägt. Die Depression der Lymphozyten ist frühzeitig bereits nach 8 Tagen maximal ausgebildet, beläuft sich an diesem Messzeitpunkt an Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion auf Abnahmen im Mittel um 80 % und ist in der 4 wöchigen Beobachtungsphase nach Gabe von Bendamustin an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion stärker ausgeprägt als an Patienten mit der der Norm entsprechenden Leberfunktion. Unter Berücksichtigung aller erhobenen hämatologischen Parameter wird in halbquantitativer Analyse eine gesichert stärkere bendamsutininduzierte Hämatotoxizität an Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit nicht beeinträchtigter Leberfunktion gefunden. Auf der Grundlage der erhobenen Daten zu Kinetik und Toxizitätsprofil von Bendamustin in Abhängigkeit von der Leberfunktion wird an Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion im Ausmaß von Serumbilirubinerhöhungen bis zu 3 mg/dl (51µmol/l) eine schrittweise Reduzierung der Dosis von Bendamustin um bis zu 40 % empfohlen. Eine Gabe von Bendamustin bei Bilirubinwerten oberhalb von 3 mg/dl ist aufgrund fehlender Datenlage bislang nicht angezeigt.

The aim of the present work existed in the first-time elevation of the kinetics of bendamustine and his effective metabolics in the plasma and toxicity under conditions of limited liver function. The investigations were led to 12 patients (5 men, 7 women) with respectable tumors and normal liver function and 13 patients (11 men, 2 women) with advanced HCC and limited liver function. Bendamustine became tins of 120 mg / m² bendamustinhydrochlorid on two successive days (patient with limited liver function of the numbers 1-5 received on the day 2 of the gift a dose diminished on 80 mg / m²) in the form of a 30-minute continuous intravenous drip given. The elimination of bendamustine of plasma is found delayed to patient with limited liver function in comparison to patients with the norm of suitable liver function. Also the education of both phases I-metabolics γ-Hydroxy-bendamustin and N-Desmethyl- bendamustin is delayed and found to a lower magnitude. The clinical compatibility turned out very good with the complete absence of degree to 4-toxicity and the appearance of a total of only three provable degrees 3-toxicity (oral dryness, feeling of sickness / vomiting, fever). The mildly clinical toxicity was not found differently between both patient's groups. The behaviour of the liver function parameters as well as PTT, Quick is found not changed after gift by bendamustine to patient with normal as well as limited liver function. Bendamustine leads to a light, nevertheless secure decrease of haemoglobine, leucocytes and granulocytes with increasing study duration to patient with limited liver function. The depression of the lymphocytes is trained early already after 8 days at most, amounts in this measuring time to patient with limited liver function to decreases on average about 80% and is stronger coined in the 4-week observation phase after bendamustine to patient with limited liver function than to patient with the liver function corresponding to the norm. Taking into account all upraised parameters it is found in half-quantitative analysis securely stronger toxicity to patient with limited liver function in comparison to patients with not affected liver function. On the basis of the upraised data to kinetics and toxicity of bendamustine, a reduction of the dose of bendamustine is recommended to patient with limited liver function in the magnitude by bilirubine up to 3 mg / DLs (51 µ mol/l) around up to 40%.