Untersuchungen zu Biomarkern im Liquor und Serum bei neuroimmunologischen und neurovirologischen Erkrankungen

Abstract

Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich um eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Sie stellt die häufigste neurologische Erkrankung dar, die in jungem Erwachsenenalter zu bleibenden Behinderungen führt. Trotz intensiver wissenschaftlicher Bestrebungen bleibt die Ätiologie aktuell weiterhin unklar. Die Diagnosestellung erfolgt auf der Grundlage der klinischen, kernspintomographischen und liquordiagnostischen Befunde. Obwohl in den vergangenen Jahren zahlreiche Arbeiten zur Untersuchung möglicher Biomarker bei der MS erschienen sind, konnten bis heute keine spezifischen Marker identifiziert werden. Am wichtigsten hinsichtlich relevanter Umweltfaktoren, erscheint die Assoziation mit einer Infektion durch das Epstein-Barr- Virus (EBV). Die Seroprävalenz für EBV beträgt nahezu 100% und eine EBV-Seronegativität stellt einen Marker für die Abwesenheit einer MS dar. Ein weiterer Schlüsselbefund bei der MS ist die intrathekale IgG Synthese. Eine intrathekale EBV-IgG Produktion bei der MS findet sich jedoch selten und stellt dann einen Teil der polyspezifischen Immunantwort bei der MS dar. Dazu zählt auch die intrathekale Synthese gegen die Viren wie Masern (M), Röteln (R) und Varizella- Zoster (Z), die sog. MRZ-Reaktion, die sich anhand erhöhter antiviraler Antikörperindices (AIs) nachweisen lässt. Im Gegensatz dazu findet man bei akuten Infektionen und Reaktivierungen von Viren im ZNS eine virusspezifische intrathekale Antikörperproduktion. Während der Antikörperindex nicht in der Lage ist, zwischen beiden Formen zu unterscheiden, wird dies ermöglicht durch die Bestimmung des prozentualen Anteils der virusspezifischen, intrathekal synthetisierten IgG Antikörper an der Gesamtheit der intrathekal gebildeten IgG Antikörper, die sog. spezifische Fraktion (Fs). Auf diese Weise konnten wir zeigen, dass es im Rahmen einer Infektion/Reaktivierung von VZV im ZNS zu einer virusspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese kommt. Ebenfalls als virusspezifisch zu werten, sind erhöhte VCA-IgG und VCA-IgA AIs bei Patientinnen und Patienten mit einer EBV-assoziierten primären Posttransplantations-Lymphoproliferativen Erkrankung des zentralen Nervensystems (PCNS-PTLD). Dabei handelt es sich um eine seltene Komplikation einer immunsuppressiven Behandlung nach Organtransplantationen. In >90% der Fälle lässt sich eine EBV-Assoziation histopathologisch nachweisen und die Diagnosesicherung erfolgt in der Regel durch eine Hirnbiopsie. Erhöhte VCA-IgG- und VCA-IgA AIs stellen Biomarker der Erkrankung dar, deren wenig invasive Bestimmung im Einzelfall eine diagnostische Hilfe bilden kann. Mittlerweile steht eine Reihe effektiver und sicherer Behandlungsmöglichkeiten der MS zur Verfügung. Insbesondere die Depletion von B-Zellen durch die monoklonalen Anti-CD20 Antikörper Ocrelizumab/Rituximab macht einen großen Anteil aus. Unter diesen Therapien kommt es jedoch zu einer reduzierten Antikörperantwort nach Impfungen und u.U. zu einem schweren Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion. In unseren Untersuchungen zeigte sich, dass die SARS-CoV-2 Antikörper Level, die Funktionalität und die Avidtät nach SARS-CoV-2 Impfungen reduziert waren im Rahmen einer Anti-CD20 Therapie. Dennoch konnte eine erhaltene T-Zell-Antwort auf vergleichbarem Niveau mit gesunden Kontrollen und Anti-CD20 therapienaiven MS Patientinnen und Patienten nachgewiesen werden. Eine wichtige Differentialdiagnose der MS stellt die Neursarkoidose dar. Wir konnten erhöhte Werte des löslichen Interleukin-2 Rezeptors (sIL-2R) im Liquor sowie eine intrathekale sIL-2R Synthese bei ca. 50% der Patientinnen und Patienten mit einer Neurosarkoidose nachweisen. Dieser Befund ist aber nicht spezifisch für die Neurosarkoidose, sondern findet sich auch bei viralen/bakteriellen Meningitiden, der Neurotuberkulose und ZNS Lymphomen. Im Gegensatz hierzu waren diese Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten mit einer MS nicht nachweisbar, so dass der sIL-2R im Liquor einen differentialdiagnostisch relevanten Biomarker bei der Neurosarkoidose darstellt und eine Abgrenzung gegenüber der MS ermöglichen könnte. Darüber hinaus bestand eine Assoziation des sIL-2R im Liquor mit klinischen, kernspintomographischen und klassischen liquordiagnostischen Markern für Krankheitsaktivität der Neurosarkoidose, so dass dieser ebenfalls einen Biomarker für Krankheitsaktivität bei der Neurosarkoidose darstellt.