Autoantikörper gegen Selenoprotein P als neue Modulatoren von Autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen

Abstract

Das Spurenelement Selen (Se) ist essentiell für die menschliche Gesundheit. Durch Selenoproteine ist Se an vielen wichtigen physiologischen Vorgängen beteiligt, wie am Schilddrüsenhormonmetabolismus, den antioxidativen Abwehrsystemen, der Immunfunktion und männlichen Fertilität. Die physiologische Bedeutung des Selentransporters Selenoprotein P (SELENOP) wurde anhand eines transgenen Maus-modells erforscht. Dabei konnte gezeigt werden, dass das Fehlen der SELENOP-Expression im Mausmodell zu einem Schilddrüsen-Phänotyp mit Wachstumsstörung, neurologischen Symptomen und Infertilität führt. Es ist bekannt, dass ein suboptimaler Se-Status ein Risikofaktor für autoimmune Schilddrüsenerkrankungen ist, und Autoantikörper der Schilddrüse die Entwicklung von Schilddrüsenerkrankungen begünstigen. Die Primärsequenz von SELENOP ist aufgrund translationaler Vorgänge im Menschen variabel. Deshalb haben wir die Arbeitshypothese abgeleitet, dass verschiedene SELENOP-Formen als Autoantigene bei Schilddrüsenerkrankungen erkannt werden und SELENOP-Autoantikörper den Se-Metabolismus und Se-Transport beeinflussen. Hierzu wurde ein analytischer Test neu entwickelt und charakterisiert Drei genehmigte klinische Studien waren verfügbar, um diese Hypothese experimentell zu testen. Die Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ niedrigere Se Konzentration im Serum. In einer Se-Interventionsstudie senkte die Se-Supplementierung signifikant den Spiegel der Anti-Thyreoperoxidase (TPO)-Antikörper, was die Schilddrüsenfunktion stabilisieren könnte. Eine erhöhte Prävalenz der SELENOP-Autoantikörper zeigte sich in den Schilddrüsen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden. Die höchste Prävalenz wurde bei den Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis beobachtet. Interessanteweise zeigte sich in den Patienten mit hohen SELENOP-Autoantikörpern relativ geringe Enzymwerte für die Glutathionperoxidase-3 (GPX3) im Serum, welche in der Niere produziert wird. Da SELENOP die Niere mit Se für die GPX3 Biosynthese versorgt, deutet dieser Befund auf eine beeinträchtigte renale Se-Aufnahme durch SELENOP-Autoantikörper hin. Diese Beobachtung wurde auch in Zellkulturversuchen zur Se-Aufnahme mit SELENOP spezifischen Antikörpern bestätigt. Unsere Ergebnisse zeigen somit, dass der Se-Transport durch natürliche SELENOP-Autoantikörper beeinträchtigt werden kann und die Autoimmunität gegen SELENOP als zusätzlicher Biomarker des Se-Status einzubeziehen ist.

The trace element selenium (Se) is essential for human health. Through selenoproteins, Se is involved in many important physiological processes, such as thyroid hormone metabolism, antioxidant defence systems, immune function and male fertility. The physiological significance of the selenium transporter selenoprotein P (SELENOP) was investigated by a transgenic mouse model. It was shown that the absence of SELENOP expression in mice leads to a thyroid phenotype with growth disturbance, neurological symptoms and infertility. It is known that suboptimal Se status is a risk factor for autoimmune thyroid disease, and thyroid autoantibodies promote the development of thyroid disease. The primary sequence of SELENOP is variable due to translational processes in humans. Therefore, we hypothesized that different SELENOP forms are recognized as autoantigens in thyroid diseases and that SELENOP autoantibodies influence Se metabolism and Se transport. For this purpose, an analytical assay was newly developed and characterized. Three approved clinical trials were available to test this hypothesis experimentally. Patients with thyroid disease had relatively lower serum Se concentrations compared to healthy subjects. In a Se intervention study, Se supplementation significantly lowered levels of anti-thyroid peroxidase (TPO) antibodies, which could stabilize thyroid function. An increased prevalence of SELENOP autoantibodies was seen in thyroid patients compared to healthy subjects. The highest prevalence was observed in the patients with Hashimoto's thyroiditis. Interestingly, the patients with high SELENOP autoantibodies showed relatively low enzyme levels for glutathione peroxidase-3 (GPX3), which is produced in the kidney. Since SELENOP supplies the kidney with Se for GPX3 biosynthesis, this finding suggests impaired renal Se uptake by SELENOP autoantibodies. This observation was also confirmed in cell culture experiments on Se uptake with SELENOP specific antibodies. Our results thus indicate that Se transport can be impaired by natural SELENOP autoantibodies and that autoimmunity to SELENOP should be included as an additional biomarker of Se status.