Die Vasopeptidaseinhibitoren stellen eine neue Substanzgruppe dar und kombinieren das Prinzip der klassischen ACE- Hemmung mit der Hemmung der Neutralen Endopeptidase (NEP) in einem Molekül. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die protektive Wirkung einer Vasopeptidasehemmung auf renale und kardiale Endorganschäden im Niereninsuffizienzmodell mit verminderter Nephronenanzahl zu untersuchen. Ratten mit operativ angelegter 5/6-Nephrektomie wurden vier Wochen lang mit dem Vasopeptidaseinhibitor Omapatrilat (AVE; 10 mg/kg KG/d) (n=21) oder dem AT1-Antagonisten Olmesartan (AT1; 36 mg/kg KG/d) behandelt (n=13) oder erhielten keine Therapie (Ko Sham; n=11). Der systolische Blutdruck in der unbehandelten nephrektomierten Gruppe stieg deutlich um durchschnittlich 51 mmHg im Vergleich zur Kontrollgruppe Ko Sham, ebenso die Albuminurie (Ko Sham: 0,0+/-0,0 vs. Nx: 55,9+/-19,3 mg/24h, p<0,05). In der AVE- und AT1-Gruppe lag der Blutdruck sowie die Albuminurie auf dem Niveau der unbehandelten Kontrollgruppe. Im Vergleich zur Kontrollgruppe fiel die Kreatininclearance nach Nephrektomie deutlich ab (2,76+/-0,17 vs. 0,87+/-0,19 ml/min, p<0,05). AVE und Olmesartan hatten keinen Effekt (1,09+/-0,09 bzw. 1,17+/-0,11ml/min, p<0,05). Der Glomeruloskleroseindex war unter AT1-Therapie erniedrigt im Vergleich zu Nx. Ohne Therapie steigert sich das linksventrikuläre Gewicht pro Körpergewicht nach Nx um ca. 58%, beide Therapiegruppen wiesen einen deutlich verminderten Anstieg um 10% (AT1, P<0,05) bzw. 13% (AVE, P<0,05) auf. Die morphometrische histologische Auswertung der kardialen Veränderungen ergab eine Reduktion der perivaskulären Fibrose nach Nx durch den AT1-Antagonisten. Die interstitielle Fibrosierung zeigte nach vier Wochen keine Unterschiede. Die Veränderungen an Blutdruck, Albuminurie und linksventrikulärem Gewicht weisen deutlich auf eine nephro- sowie kardioprotektive Wirkung des Vasopeptidaseinhibitors hin. Da nach vierwöchiger Therapie auch in der unbehandelten 5/6-Nx-Gruppe kein ausgeprägter Phänotyp auftrat, bleibt es zukünftigen Untersuchungen vorbehalten, den Effekt eines Vasopeptidaseinhibitors auf die histologischen Strukturveränderungen am linken Ventrikel und an der Niere zu untersuchen.
Vasopeptidase inhibitors represent a new group of substances and combine the classical ACE inhibition with the inhibition of the neutral endopeptidase (NEP) in a single molecule. The aim of this study was to examine the protective effect of a vasopeptidase inhibition on renal and cardiac target organ damage in the remnant kidney model. Rats with 5/6-nephrektomy (Nx) were treated for four weeks with the vasopeptidase inhibitor Omapatrilat (AVE; 10 mg/kg bw/d) (n=21), the AT1-antagonist Olmesartan (AT1; 36 mg/kg bw/d) (n=13) or sham treatment (Ko sham; n=11). Systolic blood pressure in Nx was increased significantly in average by 51 mmHg in comparison to the control group Ko sham, likewise the albuminuria (Ko Sham: 0,0+/-0,0 vs. Nx: 55,9+/-19,3 mg/24h, p<0,05). In the AVE and AT1-group blood pressure as well as albuminuria remained on the level of Ko sham. Compared to Ko sham creatinine clearance decreased clearly after Nx (2,76+/-0,17 vs. 0,87+/-0,19 ml/min, p<0,05). AVE and Olmesartan did not have an effect (1,09+/-0,09 bzw. 1,17+/-0,11ml/min, p<0,05). The glomerulosklerosis index was decreased under AT1-therapy compared with Nx. Without therapy the leftventricular weight per body weight increased after Nx by approx. 58%, both groups of therapies showed a clearly decreased rise by 10% (AT1, P<0,05) or 13% (AVE, P<0,05). The morphometrical histological evaluation of the cardial changes resulted in a reduction of the perivascular fibrosis after Nx under therapy with the AT1-antagonist. The interstitial fibrosis did not show differences after four weeks. The changes in blood pressure, albuminuria and leftventrikular weight clearly reveal the nephro- as well as cardioprotective potential of vasopeptidase inhibition. After four weeks of therapy in the untreated 5/6-Nx-group no specific phenotype developed. Therefore, future investigations will have to examine the effect of vasopeptidase inhibition on histological and structural changes of the left ventricle and the kidney.
