Prognostische Relevanz von p21 und p53 beim kolorektalen Karzinom und deren Bedeutung für den Benefit einer adjuvanten Therapie

Abstract

Einführung: Es gibt in der Literatur widersprüchliche Angaben zum prognostischen Wert des Tumorsuppressorgens p53 beim kolorektalen Karzinom. Auch sein transkriptionelles Zielgen, der Zellzyklusregulator p21, wird hinsichtlich seiner Bedeutung für die Prognose und den Effekt einer adjuvanten Therapie kontrovers diskutiert. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, den Zusammenhang zwischen der Proteinexpression von p53 und p21 und klinischen bzw. histopathologischen Parametern sowie dem rezidivfreien und Gesamtüberleben von Patienten mit kolorektalen Karzinomen als auch deren Bedeutung für die adjuvante Therapie zu evaluieren. Material und Methoden: Es wurden Nachsorgedaten von 125 Patienten mit sporadischem kolorektalen Karzinom im Stadium II-III nach UICC erfasst, die im Zeitraum von 1995-2001 in der Chirurgischen Klinik I des Campus Benjamin Franklin der Charité Universitätsmedizin Berlin behandelt worden sind. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 51,8±2,5 Monate. Die Proteinexpression der Gene wurde mittels Immunhistochemie an den Tumorblöcken der Patienten untersucht. Die Berechnung der Überlebenszeiträume erfolgte mit der Kaplan Meier Methode. Ergebnisse: Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 64% (±4,7%), die rezidivfreie Überlebensrate ergab 62% (±4,8%). Die Auswertung der immunhistochemischen Expressionsanalyse des Tumorsuppressorgens p53 zeigte eine Verteilung von 63,2% p53-positiven Patienten. Bei der Untersuchung von p21 zeigte sich in 73,7% eine negative Expression. Patienten, die eine positive p53-Expression aufwiesen, hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als p53-negative (83,4±4,9 vs. 60,3±5,1 Monate, p=0,048). Die p21-negativen Patienten hatten mit 82,4±4,8 Monaten sowohl ein besseres rezidivfreies Überleben (p=0,02) als auch ein besseres Gesamtüberleben mit 83,9±4,5 Monaten (p=0,005) im Vergleich zu p21-positiven Patienten (56,8±7,5 bzw. 60,9 ±8,0 Monate). Eine Subgruppenanalyse ergab einen Vorteil der Gruppe p21-negativ/p53-positiv gegenüber allen anderen Kombinationen. Das rezidivfreie Überleben betrug in dieser Gruppe 86,5±5,9 Monate (p=0,007), das Gesamtüberleben 94,5±5,0 Monate (p<0,0001). Nach adjuvanter Therapie zeigten p21-negative Patienten einen Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber denen ohne adjuvante Therapie (90,7±4,7 vs. 58,3±6,1 Monate, p=0,017). Patienten, die hinsichtlich ihrer Expression p21-negativ und zusätzlich p53-positiv waren, hatten im Vergleich zu p21-negativ/p53-negativ ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben nach Durchführung einer adjuvanten Therapie (99,4±4,8 vs. 66,9±6,8 Monate, p=0,012). Die multivariate Analyse ergab, dass das Alter, der Lymphknoten- und Metastasenstatus, das Auftreten eines Rezidives, der p21-Expressionsstatus sowie der Subgruppenstatus p21-/p53+ unabhängige Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben darstellen. Schlussfolgerung: Das Zellzyklusregulationsgen p21 ist in Bezug auf das Überleben und den Effekt einer adjuvanten Therapie ein wichtiger prognostischer Parameter. Die Kombination p21-/p53+ stellt eine günstige Subgruppe dar.

There is no clear evidence on the prognostic and predictive value of abnormal p53 expression in colorectal cancer. The major downstream protein, p21, a cell cycle inhibitor, is transcriptionally regulated by p53. The prognostic impact of p21 expression in colorectal carcinomas is still under debate. In this study, we investigated the expression of p21 and p53 in a prospective cohort of 116 sporadic colorectal carcinomas at UICCII/III stage. We observed an expression of p21 in 26% and p53 in 63% of the carcinomas by immunohistochemistry. Patients with p21-negative colorectal carcinomas had a significant better recurrence-free and overall survival than patients with p21-positive carcinomas (p=0.02 and p=0.005). Expression of p53 was related to a better overall survival (p=0.048). The combination of p21-negative/p53-positive expression was significantly related to better recurrence-free and overall survival (p=0.007 and p=0.0001) and gained independent prognostic significance (HR: 3.4, p=0.01). Moreover, patients with combined p21−/p53+ expression had a remarkable benefit in overall survival after adjuvant chemotherapy as compared to the p21−/p53− subgroup (p=0.012). Our data suggest that the assessment of both p53 and p21 expression may provide prognostic information in colorectal cancer patients. This combination might be helpful to identify patients who could benefit from chemotherapy.