Bedeutung von Typ 1 Diabetes-spezifischen Autoantikörpern zum Zeitpunkt der Diabetesmanifestation für den klinischen Verlauf der Erkrankung im Kindes- und Jugendalter unter besonderer Berücksichtigung der Entwicklung einer zweiten Autoimmunerkrankung

Abstract

Die Mehrheit der Patienten mit Typ 1 Diabetes weist erkrankungsspezifische Antikörper (T1D-AAK) zum Zeitpunkt der Manifestation der Erkrankung auf. Die Bedeutung dieser Antikörper für den weiteren Verlauf des Diabetes ist weitgehend ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Prävalenz der Diabetes-spezifischen Antikörper GADA, IA2A und IAA zum Zeitpunkt der Manifestation des T1D bei Kindern und Jugendlichen untersucht, sowie ihre Bedeutung für den klinischen Verlauf des Diabetes im ersten Erkrankungsjahr und das Auftreten einer zweiten Autoimmunerkrankung, wie Autoimmunthyreoiditis (AIT) oder Zöliakie (CD), evaluiert. Die Untersuchungen erfolgten retrospektiv in einem repräsentativen Kollektiv von 341 Kindern und Jugendlichen mit Manifestation eines T1D im Zeitraum zwischen 1989 und 2004. Insgesamt wurden 181 Knaben und 160 Mädchen im Alter von 8.9 ± 4.2 Jahren (Bereich 0-17 Jahre) zum Zeitpunkt der Diabetesmanifestation für das Auftreten von Autoantikörpern untersucht und in einem Nachbeobachtungszeitraum von 3.3 ± 3.0 Jahren (Bereich 0-15 Jahre) für das Auftreten einer AIT oder einer CD untersucht. In einem Teilkollektiv von 83 Patienten konnte die genetische Typisierung für die Bestimmung der HLA-DR Merkmale erfolgen. Bei T1D-Manifestation waren 73% der Patienten positiv für IA2A, 72% für GADA und 46% für IAA. Die Mehrheit der Patienten (92%) hatte mindestens einen T1D-spezifischen Autoantikörper erhöht. GADA-positive Patienten waren bei T1D-Manifestation älter als GADA-negative Patienten (p<0.001). Patienten, die bei Manifestation keine erhöhten T1D-AAK hatten, wiesen im ersten Diabetesjahr bessere HbA1c-Werte auf als Patienten mit mindestens einem positiven Antikörper auf (p<0.05). Die durchschnittliche Remissionsdauer, definiert als täglicher Insulinbedarf unter 0.5 E/Kg und HbA1c < 7.5%, betrug 0.47 Jahre (Bereich 0.0-4.7 Jahre). Knaben hatten häufiger eine Remission als Mädchen (p<0.001). Die Remissionsphase war signifikant kürzer bei IA2A-positiven als bei IA2A-negativen Patienten (p<0.001). Ebenso hatten IAA-positive eine kürzere mediane Remissionsdauer als IAA-negative Patienten (p<0.01). Bei 30 Patienten (9%) wurde eine therapiebedürftige AIT 0 - 9.4 Jahre nach Diabetesbeginn diagnostiziert. Die kumulative Inzidenz der AIT betrug nach 10 Jahren Diabetesdauer im Gesamtkollektiv 0.24 ± 0.06. Bei GADA-positiven Patienten war die kumulative Inzidenz circa doppelt so hoch wie Patienten ohne GADA (p<0.05). Patienten mit GADA hatten somit ein höheres Risiko für das Auftreten einer AIT. Elf Patienten (3%) entwickelten eine CD 0-11.7 Jahre nach T1D-Beginn. Die kumulative Inzidenz der CD nach 10 Jahren betrug im Gesamtkollektiv 0.06 ± 0.03. Für keinen der T1D-AAK war eine erhöhte CD-Inzidenz nachweisbar. Die vorliegende Arbeit diente dazu, bisherige Kenntnisse über die Rolle der Diabetes-spezifischen Autoimmunität zu bestärken, sowie neuartige Ergebnisse für die Bedeutung der T1D-spezifischen Autoantikörper für den klinischen Verlauf und die Risikoeinschätzung zur Entwicklung einer weiteren Autoimmunerkrankung. Da GADA-positive Patienten besonders gefährdet sind an einer AIT zu erkranken, sollten diese engmaschig im Rahmen von Screening- Untersuchungen beobachtet werden. Die Arbeit bestätigt die Wichtigkeit der Bestimmung von GADA, IA2A und IAA als diagnostische Immunmarker für die Klassifizierung des Diabetes im Kindes- und Jugendalter.

The majority of patients with type 1 diabetes (T1D) present with diabetes- specific autoantibodies at disease onset. However, the significance of these autoantibodies for the clinical course of the disease has not yet been clarified. In the present study the prevalence of diabetes-specific autoantibodies, GADA, IA2A, and IAA, was examined at diabetes onset in children and adolescents. The goal was to evaluate the meaning of these autoantibodies for the clinical course of diabetes during the first year, as well as their predictive value for the development of autoimmune thyroiditis (AIT) or celiac disease (CD). Diabetes-specific autoantibodies were determined in 341 children and adolescents (160 girls, mean age 8.9±4.2 years, range 1-17 years) with T1D onset during the time period between 1989 and 2004. Thyroid antibodies and celiac disease-specific antibodies were measured at T1D onset and annually thereafter with a follow-up time of 1 to 15 years. In 83 patients genetic typing was performed to determine HLA-DR types. The majority of patients (314 of 341, 92.1%) had at least one diabetes-specific antibody at T1D onset (73% IA2A, 72% GADA, and 46% IAA). GADA positive patients were older than those without GADA (p<0.001). Patients without T1D-specific autoantibodies at onset had better HbA1c levels during the first year of diabetes, than patients with at least one positive autoantibody at onset (p<0.05). The average time of remission, defined as the required daily insulin dosis below 0.5 u/kg and HbA1c < 7.5%, was 0.47 years (range 0.0-4.7). Boys went into remission more often than girls (p<0.001). The remission period was significantly shorter in IA2A positive patients than in IA2 negative patients (p<0.001). IAA positive patients had a shorter median remission period than IAA negative patients (p<0.01). In 30 patients (9%) AIT was diagnosed up to 9.4 years after T1D onset. The cumulative incidence of AIT after 10 years of diabetes was 0.24 ± 0.06. The incidence of AIT was not influenced by IAA or IA2A positivity at onset. However, by multivariate analysis GADA positive patients were estimated to have a 3.5-fold increased risk of AIT compared to those without GADA (p<0.05). In 11 patients (3%) CD was diagnosed up to 11.7 years after T1D onset. The cumulative incidence of CD after 10 years of diabetes was 0.06 ± 0.03. The incidence of CD was not influenced by GADA, IAA, or IA2A positivity at onset. This study validated previous findings about the role of diabetes-specific autoantibodies, but also presented new results about their significance for the clinical course and the increased risk of developing a second autoimmune disease. Based on our results, a special focus should be given to patients positive for GADA at T1D onset, since they are at an increased risk to develop autoimmune thyroiditis. The study confirms the importance of autoantibodies, GADA, IA2A, and IAA as diagnostic immunological tools for the classification of diabetes in children and adolescents.