dc.contributor.author
Solik, Agnieszka Anna
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:24:59Z
dc.date.available
2015-04-22T12:25:14.502Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3814
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8014
dc.description.abstract
(-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) exhibits a low oral bioavailability due
to several factors. The aim of this work was to develop a solid oral dosage
form containing EGCG with potentially improved oral bioavailability. The
chemical degradation during the gastro-intestinal passage and within the
dosage form is one of the factors leading to the poor bioavailability. As a
consequence, finding the appropriate release window and pattern as well as
investigating the physical and chemical compatibility of EGCG with excipients
is crucial for the formulation development. First of all, the autoxidative
degradation of EGCG in aqueous solution was investigated and showed that the
degradation occurs at pH ≥ 5 and follows a biphasic degradation pattern with a
first fast degradation phase which is pH- and concentration-dependent. The
second phase is pH- and concentration-independent and slower with a constant
degradation rate. This degradation pattern could be attributed to the
formation of EGCG self-aggregates. This knowledge helps to adjust the release
window and release pattern of EGCG according to its chemical stability in
solution and thus to increase its oral bioavailability. The most common
commercial dosage forms for EGCG are capsule formulations. Consequently, hard
capsule formulations out of gelatin, HPMC and HPMC with gellan gum were
investigated. All capsule materials interacted with EGCG and resulted in a
phase-separation and chemical instability. The former one lead during the
dissolution studies of EGCG out of HPMC-capsules to capsule shell
solidification and sustained incomplete release. This work gives an overview
of factors influencing the chemical instability of EGCG upon 6 months storage
stability studies at 40°C/ 75% RH and allows pre-estimation of its occurrence.
Additionally, the possibility to stabilize EGCG within tablets over 6 months
storage by the use of ascorbic acid, sodium ascorbate and a mixture of both
was investigated. A pro-oxidant effect could be observed predominantly. A
deliquescence of ascorbic acid and its salt occurred which was not induced by
EGCG in form of Teavigo® powder but by the other tableting excipients. The
degradation of EGCG correlated with the results of the deliquescence studies
of ascorbic acid, sodium ascorbate and their binary mixture as well as the
stabilizer amount. Radicals of ascorbate were formed due to the deliquescence,
as well as the difference in pH-optima of both antioxidants. The formed
radicals exhibited, dependent on the amount of moisture uptake and
microenvironmental pH of the formulation, a pro- or antioxidant effect on EGCG
in tablets. Nevertheless, it was shown that sodium ascorbate is capable of
enhancing EGCG stability in dosage forms as long as the excipients do not
induce a too high degradation of ascorbate. In the end, EGCG immediate release
tablets could be successfully formulated with a high EGCG loading, faster
release than the reference formulations and stability over 6 months of storage
at 40°C/ 75% RH.
de
dc.description.abstract
(-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) weist aufgrund mehrerer Faktoren eine
niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Ziel der Arbeit war es, eine feste orale
Darreichungsform für EGCG zu entwickeln mit einer möglicherweise verbesserten
oralen Bioverfügbarkeit. Die chemische Zersetzung während der Magen-Darm-
Passage und innerhalb der Arzneiform ist ein Faktor, der zur geringen
Bioverfügbarkeit führt. Daher ist es für die Formulierungsentwicklung wichtig,
ein geeignetes Freisetzungsfenster und Freisetzungsprofil zu finden, sowie die
physikalische und chemische Kompatibilität von EGCG mit Hilfsstoffen zu
untersuchen. Zunächst wurde der autoxidative Abbau von EGCG in wässrigen
Lösungen untersucht und zeigte, dass die Zersetzung ab pH ≥ 5 erfolgt und
einen zweiphasigen Abbauverlauf aufweist mit einer ersten schnellen
Abbauphase, die pH- und konzentrationsabhängig verläuft. Die zweite Phase war
pH- und konzentrationsunabhängig und langsamer mit einer konstanten Abbaurate.
Dieser Abbauverlauf konnte zurückgeführt werden auf die Ausbildung von EGCG-
Selbstaggregaten. Dies hilft das Freisetzungsfenster und den
Freisetzungsverlauf von EGCG hinsichtlich seiner chemischen Stabilität in
Lösung anzupassen und so dessen orale Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Die
gängigsten Arzneiformen für EGCG auf dem Markt sind Kapselformulierungen.
Daher wurden in dieser Arbeit Hartkapselformulierungen aus Gelatine, HPMC und
HPMC mit Gellan untersucht. Alle getesteten Hartkapselmaterialien
interagierten mit EGCG, was eine Phasentrennung und chemische Instabilität zur
Folge hatte. Ersteres führte auch während der Freisetzungsstudien von EGCG aus
HPMC-Kapseln zu einer Kapselhüllenverfestigung und verzögerten unvollständigen
Freisetzung. Die Arbeit gibt einen Überblick über Faktoren, die die chemische
Instabilitäten von EGCG bei 6 monatigen Lagerstabilitätsstudien unter 40°C/
75% relativen Luftfeuchte beeinflussen und erlaubt die Vorwegeinschätzung von
dessen Auftreten. Zusätzlich wurde die Stabilisierungsmöglichkeit von EGCG in
Tabletten mithilfe von Ascorbinsäure, Natriumascorbat und einer Mischung aus
beiden während der 6 monatigen Lagerung untersucht. Es kam überwiegend zu pro-
oxidativen Effekten auf EGCG. Eine Verflüssigung von Ascorbinsäure und dessen
Salz trat auf, die nicht durch EGCG in Form von Teavigo® Pulver hervorgerufen
wurde, sondern durch die in den Tabletten vorkommenden Hilfsstoffe. Der EGCG-
Abbau entsprach den Ergebnissen der durchgeführten Verflüssigungsstudien von
Ascorbinsäure, Natriumascorbat und der Mischung beider und korrelierte auch
mit der verwendeten Stabilisatormenge. Aufgrund der Verflüssigung sowie dem
Unterschied der pH-Optima beider Antioxidantien wurden Radikale von Ascorbat
gebildet, die je nach Höhe der Feuchtigkeitsaufnahme und UmgebungspH der
Formulierungen einen pro- oder antioxidativen Effekt auf EGCG in den Tabletten
hatten. Dennoch konnte gezeigt werden, dass Natriumascorbat in der Lage ist,
die Stabilität von EGCG in Darreichungsformen zu erhöhen, solange andere
Hilfsstoffe nicht einen allzu hohen Abbau von Ascorbat hervorrufen.
Schlussendlich konnten erfolgreich schnell freisetzende Tabletten mit einer
hohen EGCG-Beladung, schnelleren Freisetzung als die Referenzformulierungen
und Stabilität über 6 Monate Lagerung bei 40°C/ 75% relativer Luftfeuchte
formuliert werden.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
immediate release tablets
dc.subject
tableting excipients
dc.subject
capsule materials
dc.subject
storage stability
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.title
Formulation Development of High Dose (-)-Epigallocatechin-3-gallate Immediate
Release Tablets
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Philippe Maincent
dc.date.accepted
2015-03-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000099022-6
dc.title.translated
Formulierungsentwicklung von hoch dosierten, schnell freisetzenden
(-)-Epigallocatechin-3-gallat-Tabletten
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000099022
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016824
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access