Experimentelle Untersuchungen zu Pathophysiologie und Therapieansätzen bei Asthma bronchiale

Abstract

Asthma bronchiale ist ein heterogenes Erkrankungsbild mit unterschiedlichen Phänotypen. In dieser Arbeit wurden zentrale Pathomechanismen des allergischen Type-2-High Asthma bronchiale erforscht. Mithilfe neu etablierter präklinischer Modelle und unter Einsatz innovativer Methoden und Technologien erfolgte zudem die experimentelle Untersuchung möglicher neuer Therapiestrategien für das Asthma bronchiale. Diese umfassen die pharmakologische Inhibition der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Milztyrosinkinase (Syk) sowie die Aktivierung des Pattern-Recognition-Rezeptors NOD1. Syk-Inhibition in der Maus blockierte für das allergische Asthma bronchiale typische pathologische Charakteristika inklusive pulmonaler TH2-Inflammation, Atemwegshyperreagibilität, pulmonaler Kollagen-Deposition und glattmuskulärer Proliferation. Zusätzlich charakterisierten wir Syk als zentralen Signaltransduktor diverser klinisch relevanter bronchokonstriktorischer Stimuli unabhängig von Inflammation. Syk-Inhibition hatte zudem in präkonstringierten Atemwegen eine rasche Bronchodilatation zur Folge. Syk stellt somit sowohl für die Akuttherapie als auch für die Dauertherapie des Asthma bronchiale eine vielversprechende Zielstruktur dar. NOD1-Aktivierung reduzierte im murinen Modell der allergischen Atemwegsinflammation die Anzahl der eosinophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage sowie die Atemwegshyperreagibilität. Mechanistisch zeigte sich eine Reduktion der Allergen-spezifischen T-Zell-Proliferation infolge der NOD1-Ligation. Folglich eignet sich neben weiteren Pattern-Recognition-Rezeptoren, die aktuell als mögliche Angriffspunkte in der Behandlung des Asthma bronchiale diskutiert werden, auch der NOD1-Rezeptor zur weiteren präklinischen Evaluation. Des Weiteren untersuchten wir 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D) als mögliches Adjuvans in der Allergen-spezifischen Immuntherapie (SIT). Unsere experimentellen Daten deuten auf eine verstärkte Toleranz-Entwicklung infolge der additiven 25(OH)D-Gabe in 25(OH)D-defizienten Mäuse hin. Diese Resultate stehen im Einklang mit weiteren präklinischen Arbeiten. Hier sind weiterführende klinische Studien gefordert. Grundlegende Arbeiten zur Signaltransduktion der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) erweiterten unser Verständnis dieses wichtigen physiologischen Mechanismus, der im Rahmen des Ventilations/Perfusions-Mismatch bei Asthma bronchiale eine Rolle spielt. Die HPV ist auch bei anderen Krankheitsbildern von Relevanz. Die von uns aufgezeigte Rolle von Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) im Matching von Ventilation und Perfusion lieferte eine neue Erklärung für die Genese der Hypoxämie bei Patienten mit zystischer Fibrose. Da anhaltende HPV bei fortwährender Hypoxie zur Genese der pulmonalen Hypertonie beitragen kann, bilden die von uns etablierten Konzepte zudem die Basis für mögliche innovative therapeutische Angriffspunkte für die Behandlung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie, wie beispielsweise die NADPH-Oxidase-Untereinheit p22phox.