Prognostische Relevanz der Polokinasen in soliden Tumoren Implikationen für neue chemotherapeutische Ansätze

Abstract

Maligne Tumorerkrankungen nehmen in den Mortalitätsstatistiken industrialisierter Länder seit Jahrzehnten den zweiten Rang ein. Trotz Fortschritten in der Behandlung einiger dieser Erkrankungen hat sich die Gesamttumormortalität in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verändert, so dass nach wie vor dringender Bedarf nach neuen Behandlungsstrategien besteht. Als neue, nicht interventionelle Therapieoption rückte in den letzten Jahren die Behandlung maligner Tumoren durch eine gezielte Ausschaltung einzelner Proteine und Proteingruppen, die so genannte zielgerichtete Chemotherapie , in den Fokus des medizinischen Interesses. Als mögliche Zielproteine kommen vor allem solche Proteine in Frage, die eine Rolle in der Regulation malignitätsdefinierender Zelleigenschaften spielen. Die Familie der Polokinase (PLK) Isoformen spielt eine zentrale Rolle in der Mitoseregulation normaler und maligner Zellen. Weiterhin ist bekannt, dass eine Hemmung einzelner PLK-Isoformen in vitro und in vivo zu einer Arretierung von Tumorzellen in der Mitose, zur Apoptoseinduktion und zu einer Verminderung des Tumorwachstums führt. In den vorliegenden Studien wurde der Expressionsstatus von Polokinase-Isoformen in verschiedenen Kohorten von Karzinompatienten erhoben und mit klinisch-pathologischen und zytogenetischen Daten sowie mit dem Patientenüberleben korreliert. Zusätzlich wurde die Assoziation der PLK- Isoform-Expression mit der proliferativen Aktivität von Tumoren und Tumorzelllinien untersucht. Zwischen 26% und 67% der untersuchten Karzinome der Brust, des Magens, des Kolorektums, der Ovarien, des Pankreas und der Prostata zeigten eine verstärkte PLK1-Expression im Vergleich zum jeweils korrespondierenden, nicht-transformierten Ausgangsgewebe. Zusätzlich konnte eine verstärkte Expression der PLK3-Isoform in malignen Tumoren des Ovars und der Brust nachgewiesen werden. In einigen Tumoren ließ sich eine Assoziation von proliferativer Aktivität und PLK-Isoform-Überexpression darstellen, eine strikte Begrenzung der PLK-Expression auf proliferierende Tumorzellen lag nicht vor. Die Expression beider PLK-Isoformen korrelierte regelmäßig mit klinisch-pathologischen Parametern, die die Ausdehnung des Tumors und die Tumoraggressivität beschreiben. Zusätzlich ergab sich für die PLK-Isoform- Expression in einigen, aber nicht allen untersuchten Tumoren eine teilweise unabhängige, prognostische Relevanz. Die erhobenen Daten legen unter Berücksichtigung von Daten aus funktionellen Studien nahe, dass die Inhibition von PLK-Isoformen als ein interessanter neuer Ansatz für eine gezielte Chemotherapie in einer Vielzahl von humanen Karzinomen in Frage kommt.

Malignant tumors rank second only to cardiovascular disease in mortality statistics in industrialized countries. Despite undeniable improvements in the treatment of some of these diseases, overall cancer mortality has changed little over the last decades. Based on these epidemiologic data it is obvious that there is an urgent need for novel therapeutic approaches in the treatment of human malignancies. Research on non-interventional treatment strategies for human tumors in the last years concentrated on the development of substances selectively targeting specific proteins and protein families. These so called targeted therapy approaches mainly focus on genetically altered as well as aberrantly expressed proteins known to contribute to malignant cell behaviour. Genetic alterations typically associated with a malignant cell phenotype often affect proteins involved in DNA repair, apoptosis, cell adhesion, invasion, angiogenesis and, finally, cell proliferation and cell cycle control. The protein family of polo like kinases (PLK) is known to play an outstanding role in the regulation of mitosis in normal and malignant cells. Inhibition of PLK isoforms in vitro and in vivo led to a mitotic arrest and an induction of apoptosis in malignant cells, which resulted in a strong inhibition of tumor growth. In the studies presented here, expression of PLK isoforms in several large and well-characterized cohorts of human tumors was investigated. Expression data were correlated to clinicopathological and cytogenetic tumor characteristics and to patient survival. Furthermore, the association of PLK expression and cell proliferation was assessed in cancer cell lines and primary human tumors. Between 26% and 67% of carcinomas of the breast, the stomach, the colorectum, the ovaries, the pancreas and the prostate were found to show enhanced expression of PLK1 when compared to the respective non- transformed tissue of origin. In addition, in ovarian cancer as well as in breast cancer high expression of PLK3 was observed in a subset of tumors . In some of the tumor entities investigated a positive association of PLK isoform expression with cell proliferation was found, although PLK expression was not strictly confined to cycling cells. Expression of PLK1 and PLK3 usually was elevated in highly aggressive locally advanced tumors when compared to their low grade locally restricted counterparts. Interestingly, in some but not all tumor entities high PLK isoform expression had significant partly independent negative prognostic impact. The data presented here, if interpreted in the context of recently published functional data, suggest that inhibition of PLK isoforms might represent an interesting new targeted chemotherapeutic approach for the treatment of a variety of human carcinomas.