Development and validation of in vivo ultrasound time-harmonic elastography of the human brain towards clinical application

Abstract

Motivation: In neurology, the determination of intracranial pressure (ICP) is of central importance for the diagnosis of brain damage. However, reliable ICP measurements are realized by invasive techniques such as lumbar puncture or surgically implanted pressure probes. Cerebral stiffness (CS) measured by elastography could be a parameter sensitive to ICP variations. However, CS is currently measured exclusively by magnetic resonance elastography, which is associated with long examinations and limited availability. Time harmonic shear wave excitation used in magnetic resonance elastography combined with transcranial ultrasound (cerebral THE) can provide reproducible and stable elastograms over a large field-of-view in real-time. Initial applications of cerebral THE in healthy volunteers during performance of the Valsalva maneuver demonstrated sensitivity of CS to blood flow and pressure changes in the brain. The goal of this PhD project was to optimize and validate cerebral THE that I previously developed to quantify CS, identify it as a marker of cerebral perfusion, and provide initial evidence for the potential clinical application of the method as a noninvasive technique for estimating ICP. Methods: To this end, I conducted two studies in healthy volunteers aimed at artificial manipulation of cerebral blood flow: (i) I investigated the effect of hypercapnia during breathing of carbon dioxide-enriched gas and (ii) the effect of dehydration and oral rehydration on CS measured by cerebral THE. Finally, I applied cerebral THE in a pilot clinical study in patients with idiopathic intracranial hypertension (IIH) who underwent lumbar puncture (LP) along with invasive quantification of cerebrospinal fluid (CSF) opening pressure and, if necessary, CSF drainage. Results: Hypercapnia increased CS by 6 ± 4% above baseline. In contrast, dehydration of healthy volunteers resulted in a decrease in CS of 4 ± 2%, whereas CS returned to baseline after oral rehydration. In patients with IIH, CS was 16 ± 5% higher than in healthy volunteers and correlated positively with CSF opening pressure (r = 0:69, p < 0:001). Approximately 30 min after LP, patients’ CS values were within the range of CS values in healthy volunteers. Conclusion: Cerebral THE proved to be a reproducible, stable imaging technique for real-time determination of CS. This project demonstrated that changes in CS are closely associated with changes in cerebral perfusion and ICP. These results suggest that cerebral THE may be a promising noninvasive diagnostic tool for determining ICP in routine clinical practice.

Motivation: In der Neurologie ist die Bestimmung des intrakraniellen Drucks (ICP) von zentraler Bedeutung für die Diagnose von Hirnschäden. Zuverlässige ICP-Messungen werden jedoch durch invasive Techniken wie die Lumbalpunktion oder chirurgisch implantierte Drucksonden realisiert. Die mittels Elastografie gemessene zerebrale Steifigkeit (CS) könnte ein Parameter sein, der empfindlich auf ICP-Schwankungen reagiert. Allerdings wird die CS derzeit ausschließlich mit der Magnetresonanz-Elastografie gemessen, die mit langen Untersuchungen und begrenzter Verfügbarkeit verbunden ist. Zeitharmonische Scherwellenanregung, wie sie in der Magnetresonanz-Elastografie verwendet wird, kombiniert mit transkraniellem Ultraschall (zerebrale THE) kann reproduzierbare, stabile Elastogramme über ein großes Sichtfeld in Echtzeit liefern. Erste Anwendungen der zerebralen THE bei gesunden Probanden während der Durchführung des Valsalva-Manövers zeigten, dass die CS empfindlich auf Blutflussund Druckänderungen im Gehirn reagiert. Ziel dieses Promotionsprojekts war die Optimierung und Validierung der zerebralen THE, welche ich zuvor entwickelt habe, um CS zu quantifizieren, als Marker für zerebrale Perfusion zu identifizieren und erste Beweise für die potenzielle klinische Anwendung der Methode als nichtinvasive Technik zur Abschätzung des ICP zu liefern. Methoden: Zu diesem Zweck führte ich zwei Studien an gesunden Probanden durch, welche die künstliche Manipulation des zerebralen Blutflusses zum Ziel hatten: (i) Ich untersuchte die Auswirkung von Hyperkapnie während der Atmung von mit Kohlendioxid angereichertem Gas und (ii) die Auswirkung von Dehydrierung und oraler Rehydrierung auf die durch zerebrale THE gemessene CS. Schließlich habe ich die zerebrale THE in einer klinischen Pilotstudie bei Patienten mit idiopathischer intrakranieller Hypertension (IIH) angewandt, bei denen eine Lumbalpunktion (LP) zusammen mit einer invasiven Quantifizierung des Liquoröffnungsdrucks und, falls erforderlich, einer Liquordrainage durchgeführt wurde. Ergebnisse: Hyperkapnie erhöhte den CS um 6 4% über den Ausgangswert. Im Gegensatz dazu führte die Dehydratation gesunder Probanden zu einem Rückgang des CS um 4 2%, während der CS nach oraler Rehydrierung wieder den Ausgangswert erreichte. Bei Patienten mit IIH war die CS um 16 5% höher als bei gesunden Probanden und korrelierte positiv mit dem Liquoröffnungsdruck (r = 0:69, p < 0:001). Etwa 30 Minuten nach der LP lagen die CS Werte der Patienten im Bereich der CS Werte gesunder Probanden. Schlussfolgerung: Die zerebrale THE erwies sich als reproduzierbares, stabiles bildgebendes Verfahren zur Echtzeit-Bestimmung der CS. Dieses Projekt zeigte, dass Änderungen des CS eng mit Änderungen der zerebralen Perfusion und des ICP verbunden sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zerebrale THE ein vielversprechendes nichtinvasives Diagnoseinstrument zur Bestimmung des ICP in der klinischen Routinepraxis sein könnte.