Mechanismen entzündlicher Neurodegeneration bei autoimmuner Demyelinisierung des zentralen Nervensystems

Abstract

Bei der Multiplen Sklerose (MS) führt die von autoreaktiven T-Zellen initiierte und orchestrierte Entzündungsreaktion zur Entmarkung und Neurodegeneration im zentralen Nervensystem (ZNS). In den vorliegenden Forschungsarbeiten haben wir die für die neuronale Schädigung verantwortlichen Prozesse weiter charakterisiert, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Konkret wurde untersucht, wie eine gegen die Myelinscheide gerichtete Autoimmunantwort zur neuronalen Schädigung führt, und welche direkten und indirekten, zellulären und molekularen (Schadens)mechanismen einer therapeutischen Intervention im Sinne einer neuroprotektiven Behandlung zugänglich sind. Folgende Ergebnisse können festgehalten werden: (a) Die intrazerebrale Entzündungsreaktion führt zur Entstehung von proinflammatorischen Myelinabbauprodukten, die Mikroglia aktivieren und damit indirekt zur neuronalen Schädigung beitragen. Dieser Mechanismus kommt als eine Ursache der chronischen Mikrogliaaktivierung und der Neurodegeneration bei der MS in Betracht. (b) Aktivierte T-Zellen können unabhängig von ihrer Antigen-Spezifität Neurone attackieren und diese schädigen. Die T-zelluläre Neurotoxizität wird vermittelt über das Perforin-System, den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat und den Todesliganden tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). (c) Als molekularer Angriffspunkt gegen eine pathologische autoreaktive T-Zell-Expansion kommt die Zyklin-abhängige Kinase 4 (CDK4) in Betracht, die über die beta HMG-CoA- Reduktase und das Proteasomsystem therapeutisch in vivo moduliert werden kann. Durch die intrazerebrale TRAIL-Blockade kann eine T-Zell-vermittelte neuronale Schädigung in vivo verhindert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen haben wir im Sinne eines bench to bedside-Ansatzes klinische Therapiestudien mit Atorvastatin (Hemmung der beta-HMG-CoA-Reduktase) und Epigallokatechin-3-Gallat (EGCG; Hemmung des T-zellulären Proteasomsystems) begonnen. Zusammengefasst verdeutlichen diese Arbeiten die Notwendigkeit kombinierter antiinflammatorischer und neuroprotektiver Therapiestrategien, um künftig die irreversible entzündliche Neurodegeneration zu verhindern oder zumindest abzumildern.

Multiple Sclerosis is regarded as an autoimmune disease mediated by autoreactive T lymphocytes which initiate and orchestrate an inflammatory reaction leading to demyelination and neurodegeneration in the central nervous system (CNS). Here we characterized the possible underlying processes responsible for neuronal damage in order to develop new therapeutic concepts. We investigated how an autoimmune attack targeting the myelin sheath results in neuronal damage, and how the direct and indirect cellular and molecular damage mechanisms can be modulated by new therapeutic interventions. These results led us to the following conclusions: (a) The intracerebral immune reaction leads to demyelination and consequently to the generation of pro- inflammatory myelin debris, which in turn activates microglia and contributes to neuronal damage in an indirect manner. This mechanism may explain chronic microglia activation and ongoing neurodegeneration in the course of the disease. (b) Regardless of their antigen specificity, activated T lymphocytes may attack and damage neurons. This T cell-mediated neurotoxicity is mediated by the perforin system, the excitotoxic neurotransmitter glutamate, and the death ligand tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). (c) Future therapeutic concepts should consider both inflammation and neuronal damage. Concerning molecular mechanisms of harmful encephalitogenic T cell expansion, we have identified the cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) as a possible target; this claim is supported by our data on beneficial CDK4 modulation via the beta HMG-CoA-reductase pathway or the proteasome system in vivo. Moreover, T cell-mediated neuronal damage may be prevented by intracerebral TRAIL blockade in vivo. Based on these findings, we have used a bench-to-bedside approach and have initiated clinical trials for treatment of MS patients with atorvastatin (inhibition of the beta-HMG-CoA-reductase pathway) or epigallocatechin-3-gallate (EGCG; inhibition of the T-cellular proteasome systems). Taken together, these studies reflect the necessity of combined anti-inflammatory and neuroprotective treatment strategies to avoid or attenuate irreversible inflammatory neurodegeneration in the course of MS.