Einfluss löslicher Mediatoren auf die B-Zell-Homöostase und die Entwicklung von EBV-assoziierten Lymphoproliferationen in nierentransplantierten Patient*innen

Abstract

Die posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (PTLD) stellt eine schwerwiegende Komplikation bei Nierentransplantierten dar. PTLD kann in jeder Phase nach Organtransplantation auftreten. Insbesondere im ersten Jahr ist die PTLD eng mit der Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV) verbunden. Immunsuppression ist ein wichtiger Risikofaktor, der die EBV-Reaktivierung fördert, die wiederum zu einer B-Zell-Transformation und schließlich zur Entwicklung von Lymphomen führen kann. In dieser Studie wurden die potenziellen Auswirkungen der EBV-Reaktivierung auf die B-Zell-Homöostase sowohl auf zellulärer als auch auf humoraler Ebene untersucht. Zuvor wurde ein Zusammenhang zwischen bestimmten löslichen Mediatoren (Zytokinen) und der Entwicklung von PTLD nachgewiesen. Ob diese und andere Zytokine die B-Zell-Homöostase beeinflussen, war bisher unbekannt. In einer multizentrischen Studie mit 540 Nierentransplantierten wurden 3715 Blutproben zu acht verschiedenen Zeitpunkten während des ersten Jahres nach Transplantation entnommen und auf EBV-Prävalenz untersucht. Bei 109 Patient*innen (20,1 %) wurde bei mindestens einem Zeitpunkt eine EBV-Last festgestellt. Die Konzentration von Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-21, TNFα (Tumor-Nekrose-Faktor α), BAFF (B-Zell-aktivierender Faktor) und APRIL (proliferationsinduzierender Ligand) sowie die B-Zell-Frequenz wurden bei EBV+ Patient*innen (N=54) vor, während und nach der EBV-Reaktivierung analysiert und mit einer Kontrollgruppe (N=50) ohne nachweisbare Viruslast verglichen. BAFF – ein wesentlicher Regulator der B-Zell-Homöostase – wies bei EBV+ Patient*innen vor und nach der Reaktivierung einen signifikanten Anstieg im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Für keines der anderen Zytokine wurde ein Zusammenhang mit EBV festgestellt. Es wurde beobachtet, dass BAFF die in-vitro-Proliferation von EBV-infizierten B-Zellen sowie die Virusreplikation fördern kann. Überraschenderweise waren die höheren BAFF-Konzentrationen bei EBV+ Patient*innen in-vivo nicht mit der erwarteten B-Zell-Expansion verbunden. Daher wurde untersucht, ob die Wirkung von BAFF durch andere Zytokine aufgehoben werden könnte. In der Tat wurden signifikante Unterschiede in den Interkorrelationen der Zytokine zwischen den Subkohorten beobachtet: Die Reaktivierung ging mit verminderten Interkorrelationen und Veränderungen in ihrem Zusammenspiel mit B-Zellen einher. Diese Veränderungen wurden sowohl während als auch nach der Reaktivierung beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die immunologischen Interkorrelationen möglicherweise den Auswirkungen erhöhter BAFF-Konzentrationen entgegenwirken und so eine B-Zell-Expansion verhindern könnten. Zusammenfassend liefert diese Studie vorläufige Beweise für eine Wechselwirkung zwischen EBV-Reaktivierung, B-Zell-Homöostase-assoziierten Faktoren und B-Zell-Frequenz. Weitere Studien sind erforderlich, um die zugrundeliegenden Mechanismen der EBV-Reaktivierung und der Lymphomentwicklung zu identifizieren.

Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is a serious complication in kidney transplant patients. PTLD can occur at any stage after organ transplantation. In particular, when it occurs within the first year, PTLD is closely associated with reactivation of the Epstein-Barr virus (EBV). Immunosuppression is a key risk factor promoting EBV reactivation, which can lead to B cell transformation and eventually to the development of lymphomas. In this study, the potential effects of EBV reactivation on the B-cell homeostasis were assessed and characterized both from the cellular and the humoral level. Previously, an association between certain soluble mediators (cytokines) and the development of PTLD was demonstrated. Whether these and other cytokines influence B-cell homeostasis was previously unknown. In a multicenter study of 540 kidney transplant patients, 3715 blood samples were collected at eight different time points during the first year after transplantation and were analyzed for EBV prevalence. EBV viral load for at least one time point was observed in 109 patients (20.1%). Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-21, TNFα (tumor necrosis factor α), BAFF (B cell activating factor), and APRIL (a proliferation inducing ligand) levels and B cell frequencies were analyzed in EBV+ patients (N=54) before, during, and after EBV reactivation and compared with a control group (N=50) that had no detectable viral load. BAFF – an essential regulator of B cell homeostasis – exhibited a significant increase in EBV+ patients before and after reactivation, when compared to the control group. No association with EBV was found for any of the other cytokines. Interestingly, it was observed that BAFF can promote in vitro proliferation of EBV-infected B cells, as well as viral replication. Surprisingly, the higher levels of BAFF in EBV+ patients were not associated in vivo with the expected B cell expansion. Therefore, it was investigated whether the action of BAFF could be counteracted by other cytokines during and after EBV reactivation. Indeed, significant differences in the intercorrelations of cytokines between EBV+ and control patients were observed: reactivation was associated with decreased intercorrelations of cytokines and alterations in their interplay with B cells. These alterations were observed during and after reactivation. This suggests that the observed change in immunological intercorrelations could potentially counteract the effects of increased BAFF concentrations, preventing B cell expansion. In summary, this study provides preliminary evidence for an interaction of EBV reactivation, B-cell homeostasis-associated factors and B-cell frequency. Further studies are needed to identify the underlying mechanisms of EBV reactivation and lymphoma development.