Vascular inflammation in coronary artery disease: pathophysiological pathways and clinical implications

Abstract

In conclusion, aspects of endothelial dysfunction under inflammatory conditions with focus on vascular tone and coagulation were discussed in this habilitation thesis, which may provide the ground for future basic and clinical research. Further, novel therapeutic concepts acting at the interplay between inflammation and coagulation were investigated. In particular, the lack of histamine-induced nitric oxide (NO) production was identified as possible mechanism of vasospasm of the radial artery, and beneficial effects of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) on endothelial function under conditions of oxidative stress were identified. In addition, anti-thrombotic effects of several compounds including cardiac glycosides and caffeic acid phenethyl ester (CAPE) were demonstrated, and the role of a therapeutic strategy targeting P-selectin in saphenous vein graft failure assessed with trends towards beneficial inclacumab effects observed in patients with high P-selectin levels. Further, we demonstrated that the performance of inflammatory biomarkers in predicting cardiac events depended on the clinical pretest probability assessed by the TIMI risk score. Taken together, these findings extend our knowledge about inflammatory alterations in cardiovascular disease both at the molecular level and from a clinical perspective, and may influence future study designs aimed to further improve patient outcomes.

In dieser Habilitationsschrift werden Aspekte der endothelialen Dysfunktion diskutiert mit Fokus auf die Regulation des vaskulären Tonus und auf Mechanismen der Gerinnung. Des Weiteren werden neue therapeutische Konzepte an der Schnittstelle zwischen Inflammation und Koagulation erörtert. Das Fehlen einer Histamin-induzierten Stickstoffmonoxid (NO) Produktion wurde als pathophysiologischer Mechanismus des Vasospasmus in der Radialarterie identifiziert, und günstige Effekte des nukleären Enzyms Poly(ADP- ribose)-Polymerase 1 (PARP-1) in Bezug auf die Entstehung der endothelialen Dysfunktion unter oxidativem Stress identifiziert. Des Weiteren wurden anti- thrombotische Effekte unterschiedlicher Substanzen wie Ouabain oder Kaffeinsäure Phenethyl Ester (CAPE) nachgewiesen, und die Rolle des anti-P-Selektin Antikörpers Inclacumab in Bezug auf die Entwicklung degenerativer Veränderungen in venösen aortokoronaren Bypassgefässen untersucht. Obwohl Inclacumab die Entwicklung der Degeneration venöser Bypassgefässe nicht beeinflusste, wies eine post-hoc Analyse auf einen möglichen Effekt bei Patienten mit erhöhten P-Selektin Werten hin. In dieser Arbeit konnte zudem nachgewiesen werden, dass bei Patienten mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom der prädiktive Wert inflammatorischer Biomarker von der klinischen Vortestwahrscheinlichkeit abhängt. Zusammenfassend erweitern diese Ergebnisse unser Wissen über inflammatorische Veränderungen kardiovaskulärer Erkrankungen sowohl auf molekularer Ebene wie auch aus einer klinischen Perspektive, und könnten zukünftige weiterführende Studien zur Verbesserung des Patienten Outcomes massgeblich beeinflussen.