Geschlechterunterschiede bei physiologischer und pathologischer Myokardhypertrophie im Mausmodell

Abstract

Prämenopausale Frauen erleiden gegenüber gleichaltrigen Männern seltener einen Herzinfarkt und versterben weniger häufig an seinen Folgen. Dabei weisen klinische Studien auf einen protektiven Einfluss des weiblichen Geschlechtshormons Östrogen bei der Entwicklung der pathologischen Hypertrophie hin. Darüber hinaus ist bekannt, dass sich Ausdauersport auf eine Vielzahl kardiovaskulärer Krankheiten positiv auswirkt und diese protektiven Eigenschaften dem weiblichen Geschlecht mehr zugute kommen als dem männlichen. Um die beobachteten Geschlechterunterschiede und deren zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen, wurden in der vorliegenden Arbeit bei weiblichen und männlichen Mäusen mittels freiwilligem Laufradtraining (LRT) eine physiologische Hypertrophie und mittels Myokardinfarkt (MI) eine pathologische Hypertrophie induziert. Die morphologischen und funktionellen Veränderungen des linken Ventrikels (LV) wurden mit Hilfe der Echokardiographie beurteilt. Weiterhin sollte untersucht werden, ob LRT bei den Weibchen zu einer höheren Kapillardichte führt als bei den Männchen und ob die Kapillardichte post-MI bei den Weibchen besser erhalten bleibt im Vergleich zu den Männchen. Darüber hinaus sollte analysiert werden, ob LRT und MI zu einer geschlechterabhängigen Erhöhung der Expression von Hypertrophiemarkern führen. Gezeigt werden konnte, dass die weiblichen Mäuse im physiologischen Hypertrophiemodell eine signifikant höhere Trainingsleistung erzielten und eine stärkere Hypertrophie entwickelten als die männlichen Mäuse. Die LV-Funktion blieb bei den Weibchen unverändert, dagegen zeigten die Männchen eine signifikant verringerte Ejektionsfraktion (EF), was für eine stärkere Belastung des LV durch Ausdauertraining bei den Männchen spricht. LRT führte zu keiner erhöhten Expression der pathologischen Hypertrophiemarker, sondern zu einer signifikant geringeren Expression von ANP und β-MHC in den LV der Weibchen. Die Kapillardichte blieb bei beiden Geschlechtern gleich. Im pathologischen Hypertrophiemodell war die Mortalität post-MI bei den Männchen höher als bei den Weibchen. Die Weibchen entwickelten, trotz gleicher Infarktgröße, eine größere Hypertrophie im Vergleich zu den Männchen und konnten die LV-Funktion aufrechterhalten. Bei den Männchen hingegen zeigte sich eine deutliche Verschlechterung der LV- Funktion durch signifikant geringere Fraktionelle Flächenänderungen, EFs und Herzminutenvolumina. Die Expressionen von ANP, BNP, α-skeletal Aktin und β-MHC waren bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht und kennzeichnen damit das Vorliegen einer pathologischen Hypertrophie. Bei beiden Geschlechtern nahm die Kapillardichte ab. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass weibliche Mäuse verstärkt die physiologische Form der LV-Hypertrophie entwickelten und kardialen Stress besser kompensierten als männliche Tiere. Durch die Induktion eines MI wurde bei beiden Geschlechtern die Kapillardichte im überlebenden Myokard reduziert, wobei nur die männlichen Tiere einen Funktionsverlust erlitten. Die zugrunde liegenden Mechanismen müssen in weiterführenden Studien detailliert untersucht werden.

Premenopausal women appear to have a lower incidence of myocardial infarction (MI) and reduced mortality compared with age-matched men. Clinical studies suggest a protective effect of the female sex hormone Estradiol during the development of pathological hypertrophy. Furthermore it is known that exercise positively influences the outcome of cardiovascular disease, which is more pronounced in females than males. To better understand the shown sex differences and underlying mechanisms, this study analysed the development of physiological and pathological hypertrophy in male and female mice, induced by voluntary cage wheel running (VCWR) and myocardial infarction (MI). Morphological and functional changes of the left ventricle (LV) were estimate using echocardiography. We attempted to determine whether VCWR increases capillary density more in females than in males and whether capillary density post-MI remains higher in females compared to males. Furthermore, we obtained whether VCWR and MI led to an increase in the expression of hypertrophy markers in a sex-dependent manner. VCWR showed a significantly higher running performance and more pronounced hypertrophy in female mice compared to male mice. LV function was unchanged in females, but significantly decreased Ejection Fraction (EF) in males. Gene expression of pathological hypertrophy markers was not increased, but females showed a decreased expression of ANP and β-MHC. Capillary density did not change in both sexes. MI induced a higher mortality in males compared to female mice. Despite the same infarct size females developed more hypertrophy and were able to sustain LV function. In contrast males had a poorer LV function, because of significantly decreased Fractional Area Change, EF and Cardiac Output. In both sexes ANP, BNP, α-skeletal Actin and β-MHC gene expression was significantly increased, indicating the development of pathological hypertrophy. Capillary density was decreased in both sexes. In conclusion, female mice developed a more pronounced physiological hypertrophy after VCWR and were able to compensate wall stress in a better way compared to male mice. After MI capillary density was reduced in both sexes, but only males sustained poorer LV function. To better understand the underlying mechanisms, further studies have to be carried out.