Die Inhibition des gp130/JAK/STAT3-Signalweges mittels SC144 als innovatives Target beim duktalen Pankreasadenokarzinom

Abstract

Hintergrund: Die Aktivierung der gp130/JAK/STAT3-Signalkaskade durch die Zytokine Interleukin-6 (IL-6) und Oncostatin M (OSM) und die resultierende Genexpression fördert die Tumorprogression beim Pankreasadenokarzinom (PDAC). In dieser Arbeit wurde der Einfluss der niedermolekularen Verbindung SC144 auf die von IL-6 und OSM stimulierte STAT3-Phosphorylierung, der Effekt von SC144 mit dem Standardchemotherapeutikum Paclitaxel auf die Viabilität und Phosphorylierungsaktivität von L3.6pl-Zellen und der in vivo-Effekt von SC144 untersucht. Methoden: Die metabolische und Proliferationsaktivität von L3.6pl-Zellen unter Einfluss von SC144, Paclitaxel oder deren Kombination wurde in MTT- und BrdU-Assays untersucht. Im Western Blot wurde untersucht, ob IL-6 und OSM die STAT3-Phosphorylierung stimulieren und ob SC144 diesen Effekt unterdrücken kann. Der Einfluss von SC144 auf das Tumorwachstum in vivo wurde an athymischen Nacktmäusen in einem orthotopen PDAC-Xenograft-Modell untersucht. Ergebnisse: SC144 inhibierte sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Paclitaxel die Proliferationsaktivität als auch die Zellviabilität in L3.6pl-Zellen. Die Kombination aus Paclitaxel und SC144 war signifikant wirksamer als die Monotherapie mit Paclitaxel. IL-6 und OSM stimulierten die STAT3-Phosphorylierung in L3.6pl-Zellen. SC144 inhibierte die IL-6- und OSM-vermittelte STAT3-Phosphorylierung dosis- und zeitabhängig. In vivo konnte in der mit SC144 behandelten Gruppe ein signifikant geringeres Tumorgewicht festgestellt werden. Schlussfolgerung: SC144 inhibierte relevante zellbiologische Prozesse und Signalwege der Tumorprogression im PDAC, die durch OSM und IL-6 stimuliert wurden. In vivo hatte SC144 eine akzeptable Toxizität und reduziert das orthotope und metastatische Tumorwachstum signifikant. Dadurch könnte SC144 ein attraktiver Kandidat für die klinische Therapie des PDAC sein.

Interleukin-6 (IL-6) and oncostatin M (OSM) induced stimulation of the gp130/JAK/STAT3 signaling pathway and subsequent gene expression stimulate tumor progression in pancreatic adenocarcinoma (PDAC). Here, the effects of the small molecule compound SC144 parameters of in vitro and in vivo PDAC progression are investigated. Methods: Metabolic and proliferation activity of L3.6pl cells under the influence of SC144, paclitaxel, or the combination were examined by MTT and BrdU assays. Western blots were used to investigate whether IL-6 and OSM stimulate STAT3 phosphorylation and whether SC144 can suppress this effect. The effect of SC144 on in vivo tumor growth was assessed in athymic nude mice using an orthotopic PDAC xenograft model. Results: SC144 inhibited proliferation activity as well as cell viability in L3.6pl cells both as monotherapy and in combination with paclitaxel. The combination of paclitaxel and SC144 was significantly more effective than monotherapy with paclitaxel. IL-6 and OSM stimulated STAT3 phosphorylation in L3.6pl cells. SC144 inhibited IL-6- and OSM-mediated STAT3 phosphorylation in a dose- and time-dependent manner. In vivo, significantly lower tumor weight was observed in the SC144-treated group. Conclusion: SC144 inhibits OSM and IL-6 stimulated biological components of PDAC tumor progression. In vivo, SC144 showed an acceptable toxicity and potently inhibits orthotopic and metastatic tumor growth. Taken together, the preclinical data presented make SC144 an attractive potential candidate for further clinical testing in PDAC patients.