Investigation of the effects of a single sub-anaesthetic ketamine infusion on symptoms of major depressive disorder and their association with neural activation patterns in cognition-emotion related brain areas

Abstract

Background: Major Depressive Disorder (MDD) is still regarded as often difficult to treat due to its large variety in symptoms. Ketamine has demonstrated rapid antidepressant effects, already 24 h after a single subanaesthetic infusion, but is still lacking effective predictors for a positive treatment response.

Objectives: The primary goal of this dissertation project was to investigate ketamine’s effect on distinct MDD symptom dimensions (i.e. cognitive, affective and somatic). Furthermore, by applying a working memory (WM) related functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) paradigm, this project focused on the detection of MDD symptom specific response predictors.

Methods: We implemented a symptom-based approach by utilizing a three-factor solution of the Beck Depression Inventory (BDI) in a sample of 47 MDD patients 24 hours pre- and post- a single ketamine infusion. Subsequently, we accessed functional activity at baseline in correlation with MDD symptom improvements 24 h post-treatment in a subsample of 16 patients. Since aberrant functional activation in the default mode network (DMN) and the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) has been associated with dysfunctional cognition-emotion interaction in MDD, we focused on the examination of these brain regions.

Results: On the behavioral level our results indicated that ketamine influences MDD symptom dimensions to a different extent, whereby predominantly affecting the cognitive domain. On the neural level, we found evidence that a decreased DMN deactivation and elevated DLPFC activation predicts ketamine’s enhanced effect on cognitive symptoms.

Conclusion: Taken together, these findings suggest that ketamine’s antidepressant efficacy is driven by a “pro-cognitive mechanism” that might be substantiated by an elevated capability for “adaptive adjustment” in the described functional networks.

Hintergrund: Die Major Depression (MDD) gilt aufgrund ihrer großen Symptomvielfalt noch immer als häufig schwer zu behandeln. Ketamin zeigt bereits 24 h nach einer einzelnen subanästhetischen Infusion eine schnelle antidepressive Wirkung, wobei es weiterhin an wirksamen Prädiktoren für ein positives Ansprechen auf die Behandlung mangelt.

Ziel: Das primäre Ziel dieses Dissertationsprojekts bestand darin, die Wirkung von Ketamin auf verschiedene MDD-Symptomdimensionen (d.h. kognitiv, affektiv und somatisch) zu untersuchen. Überdies lag der Fokus des Projektes darauf, durch die Anwendung eines Arbeitsgedächtnis-assoziierten funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) Paradigmas MDD symptomspezifische Prädiktoren zu ermitteln.

Methoden: Wir implementierten einen symptombasierten Ansatz, indem wir eine Drei-Faktoren-Lösung des Beck Depression Inventory (BDI) in einer Stichprobe von 47 MDD-Patienten 24 h prä und post einer einzelnen Ketamin Infusion anwendeten. Anschließend wurde die funktionelle Aktivität zu Studienbeginn im Zusammenhang mit MDD Symptomverbesserungen 24 h nach der Behandlung in einer Teilstichprobe von 16 Patienten untersucht. Weil funktionelle Abweichungen im Default Mode Network (DMN), sowie im Dorsolateralen Präfrontalen Cortex (DLPFC) mit dysfunktionalen Kognitions-Emotions Interaktionen in der Depression assoziiert werden, lag der Fokus unserer Untersuchungen auf diesen Regionen.

Ergebnisse: Auf der Verhaltensebene deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Ketamin MDD-Symptome in unterschiedlichem Ausmaß beeinflusst, wobei es hauptsächlich den kognitiven Bereich betrifft. Auf neuronaler Ebene fanden wir Hinweise darauf, dass eine verringerte DMN Deaktivierung und eine erhöhte DLPFC Aktivierung die verstärkte Wirkung von Ketamin auf kognitive Symptome prädiziert.

Schlussfolgerung: Zusammengenommen lassen diese Ergebnisse darauf schliessen, dass die antidepressive Wirkung von Ketamin durch einen „prokognitiven Mechanismus“ getrieben wird, der durch eine erhöhte Fähigkeit zur „adaptiven Anpassung“ in den beschriebenen funktionellen Netzwerken zustande kommen könnte.