Pränatale Nephrotoxizität von RAAS-Inhibitoren und NSAID: eine explorative Studie unter Einbeziehung kindernephrologischer Patientendaten der Charité-Universitätsmedizin Berlin

Abstract

Einleitung: Chronische Erkrankungen bedürfen auch in der Schwangerschaft einer wirksamen Therapie. Nach Anwendung von Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und bei nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) wurden fetale Nierenfunktionsstörungen mit Ausbildung eines Oligohydramnions und postnatale Nephropathien beschrieben. Bisherige experimentelle und klinische Beobachtungen geben Hinweise darauf, dass eine pränatale Verabreichung dieser Arzneimittelgruppen über renale Differenzierungsstörungen auch bei unauffälligem Neonatalbefund zu chronischen Nephropathien und einem Hypertonus im Kindesalter führen kann. Methodik: In Zusammenarbeit mit dem Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V. KfH-Nierenzentrum für Kinder und Jugendliche (KfH) an der Charité soll anhand kindernephrologischer Patientendaten und retrospektiv erhobener Medikamentenanamnesen der zugehörigen Mütter das Risiko nephrotoxischer Langzeitfolgen von RAAS-Inhibitoren und NSAID eingeschätzt werden. Es handelt sich um eine explorative Studie mit Patienten, die bei Studienbeginn zwischen 0 und 16 Jahre alt waren und im KfH behandelt wurden. Die Patienten wurden postalisch durch einen Fragebogen kontaktiert, in welchem der Schwangerschaftsverlauf, die pränatale Medikamentenanamnese sowie die Krankheitsgeschichte des Kindes abgefragt wurden. Nach Erhalt der Rückmeldungen durch die Studienteilnehmer erfolgte ein Abgleich der zugehörigen Patientenakten im KfH. Die Indikatordiagnosen Nierendysplasie, Nierenhypoplasie und Hypertonus wurden hinsichtlich Assoziation mit der pränatalen Arzneimittelexposition von RAAS-Inhibitoren und NSAID geprüft, um Langzeitauswirkungen zu analysieren. Ferner wurde das Antwortverhalten betrachtet, um die Machbarkeit retrospektiver Befragung von Patienten aus großen pädiatrischen Spezialambulanzen zum Einfluss pränataler Arzneimittelexposition abschätzen zu können. Ergebnis: 287 von 1660 (17,3%) Empfängern des Fragebogens sagten einer Teilnahme an der Studie zu. Von den 286 Schwangerschaften (1 Zwillingspärchen) wurde in 124 Fällen über eine Arzneimitteleinnahme berichtet, darunter in vier Fällen über die Einnahme von NSAID ohne Assoziation mit einer der Indikatorpathologien. Aus der Gruppe der RAAS-Inhibitoren wurde in einem Fall die Einnahme von Losartan berichtet, bei dem betroffenen Kind bestand ein genetisch gesichertes Alport-Syndrom. Schlussfolgerung: Unter den Studienteilnehmern zeigte sich bei Patienten mit einer Indikatorpathologie kein gehäuftes Vorkommen einer pränatalen Exposition gegenüber RAAS-Inhibitoren oder NSAID. Dies ist einerseits auf den seit Jahren praktizierten zurückhaltenden bzw. kontraindizierten Einsatz dieser Arzneimittelgruppen in der Schwangerschaft zurückzuführen. Andererseits erlauben die unzureichenden Fallzahlen und methodischen Verzerrungen keineswegs die Annahme einer Unbedenklichkeit. Durch andernorts veröffentlichter und in der vorliegenden Arbeit diskutierter Studiendaten ist weiterhin von einem fetotoxischen Effekt der beiden Arzneimittelgruppen auszugehen. Ihre Anwendung in der zweiten Schwangerschaftshälfte ist zu vermeiden. Retrospektive Befragungen zur Quantifizierung von Langzeitauswirkungen nach einer pränatal erfolgten Arzneimittelexposition sind auch unter Einbezug großer pädiatrischer Spezialeinrichtungen mit überregionalem Einzug nur bedingt geeignet, da eine ausreichend hohe Fallzahl und qualitativ hochwertige Antworten nicht zwangsläufig erwartet werden können.

Introduction: Chronic diseases require sufficient treatment even during pregnancy. Fetal kidney disorders, with developing oligohydramnion, as well as postnatal nephropaty have been observed after intake of renin-angiotensin system (RAAS) inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Experimental and clinical observations indicate chronic nephropathy or hypertension in children due to a renal differentiation disorder after prenatal administered RAAS inhibitors and NSAIDs, even with unspecific neonatal findings. Methods: In cooperation with the paediatric nephrology department of the Charité KfH Nierenzentrum für Kinder und Jugendliche (KfH) the risk for nephrotoxic long-term effects following RAAS inhibitors and NSAID should be quantified through children's nephrological patient data and medical history taken by the respective mothers. This is an explorative research with patients of KfH aged 0 – 16 years when the research commenced. Patients have been contacted via postal services. Via questionnaire information concerning the pregnancy, prenatal medication, as well as medical records concerning the respective children was collected. For patients who confirmed participation their paediatric files were reviewed. The indicated diagnoses were compared with the intake of RAAS Inhibitors and NSAID reported in the questionnaire. Data was analyzed concerning the extended risk of long-term effects, resulting through prenatal exposure. Further the answering behavior was analyzed. The assessment aimed to judge if retrospective questioning in large paediatric departments would be beneficial, regarding diseases originating from prenatal exposition. Results: Out of 1660 potential probands, 287 (17.3%) confirmed participation. In 286 pregnancies (1 Twins) intake of medication was confirmed in 124 cases. Only four of these reported taking NSAIDs without an associated indication pathology. In the RAAS-Inhibitor group only one mother took Losartan. The respective child was diagnosed with genetically secured Alport Syndrom. Conclusions: No increased incidence of prenatal exposition with RAAS-Inhibitors or NSAID could be shown among the patients. This is especially due to the long practiced careful, respectively contraindicated handling of these medications during pregnancy. Due to low response on the questionnaires and methodical distortion these data cannot be seen as proof for innocuousness. Case Reports and other studies indicated a fetotoxic effect of these medication groups. Considering this background the application of these medication groups during pregnancy should be avoided in the second half of a pregnancy and handled with restraint. The methodology approach using retrospective questionnaires to quantify long-term effects after medical exposure cannot be recommended. Even by involving large paediatric departments, enough cases and comparable quality of data cannot be guaranteed.