Die Rolle langlebiger Plasmazellen bei Autoimmunerkrankungen

Abstract

Ein großer Teil der systemischen Autoimmunerkrankungen ist nachweislich an das Vorhandensein von Antikörpern gegen definierte Autoantigene gekoppelt. Diese Autoantikörper werden von den end-differenzierten Stadien der B-Zell- Linie, den sogenannten Plasmazellen, produziert und sezerniert. In der Vergangenheit konnten wir gezeigt werden, dass es bei den Plasmazellen mindestens zwei Untergruppen gibt: die sogenannten kurzlebigen Plasmazellen und die langlebigen Gedächtnis-Plasmazellen. Die Gedächtnis-Plasmazellen haben eine beträchtlich längere Lebensdauer als kurzlebige Zellen (Jahre vs. Tage). Sie proliferieren nicht mehr und sezernieren kontinuierlich spezifische Antikörper. Wir konnten erstmals zeigen, dass dies auch in einem hyperaktivierten Immunsystem, wie dies im Mausmodell des systemischen Lupus Erythematodes zu finden ist, der Fall ist. Sowohl unter den kurzlebigen als auch unter den Gedächtnis- Plasmazellen finden sich pathogene autoreaktive Zellen. Das Gedächtnis- Plasmazellkompartiment entsteht lange vor Ausbruch der klinischen Krankheitssymptome und ihre Neugeneration hält die komplette Lebenszeit an. Eine kombinierte Depletion der Plasmazellen und ihrer Vorläufer führt zu einer persistierenden Immunablation. Die Population autoreaktiver Gedächtnis- Plasmazellen stellt eine therapeutische Herausforderung dar. Standard- Immunsuppressiva sind nicht in der Lage, diese Zellen zu eliminieren. So tragen die Gedächtnis-Plasmazellen dazu bei, dass trotz massiver Immunsuppression Patienten bisher nicht geheilt werden können. Beim Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen findet sich im Zusammenhang mit einem Krankheitsschub eine Expansion von kurzlebigen Plasmablasten im Blut als Korrelat für die systemische B-Zell- Hyperaktivierung. Dies ist, neben dem Nachweis von Autoantikörpern, ein Hinweis für eine Rolle der Plasmazellen in der Pathogenese der Erkrankungen. Bisher sind wir nur zu einer unspezifischen Immunsuppression in der Lage. Mit Hilfe der Matrix-Technologie ist eine spezifische Depletion von Plasmazellen einer definierten Spezifität möglich. Für eine Übertragung der murinen Daten in die Klinik ist ein noch besseres Verständnis der Rolle und Funktion der Plasmazellen bei unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen Voraussetzung. Dies würde einen Durchbruch in der Therapie aller chronischen Antikörper- vermittelten Erkrankungen, auch außerhalb der Rheumatologie, bedeuten.

Systemic autoimmunity is often enough linked tot he presence of autoantibodies against specific antigens. Terminally differentiated B cells, the so-called plasma cells, secrete these antibodies. We could show in the past that plasma cells can be divided into at least two subpopulations: short-lived plasmablasts and plasma cells and long-lived memory plasma cells. Memory plasma cells do have a considerably extended lifespan as compared to short- lived plasma cells (years vs. days). They are non-proliferating and permanently secrete antibodies. We could show that even in the hyperactive immune system that can be found in systemic lupus erythematosus, memory plasma cells are present. Within both plasma cell populations pathogenic autoreactive cells can be detected. The memory plasma cell compartment is established long before first symptoms of the disease are visible and the regeneration of cells continues throughout life. A combined depletion of plasma cells and their precursors leads to persistent immunoablation. The population of autoreactive memory plasma cells can be considered as a therapeutic challenge as conventional therapies are not able to deplete them. This is one oft he reasons why to the day we are not able to „cure“ autoimmunity. In patients with a variety of autoimmune diseases plasma cell expansion can be detected in the blood in the context of increased disease activity. These cells are short- lived plasma cells considered as a correlate for systemic B cell hyperactivity. In addition to the presence of autoantibodies this indicates a role of plasma cells in the pathogenesis of the diseases. Until now, immunosuppression to treat autoimmunity was always unselective and unspecific. Using the matrix technology we could fort he first time, selectively deplete plasma cells of a certain specificity. For translating this technology into the clinic an even better understanding oft he role and function of plasma cells in autoimmunity is needed. This could lead to the needed break-through in treating chronic autoantibody-mediated autoimmune diseases.