Belohnungsassoziierte Lernprozesse lösen in kortikalen und subkortikalen Hirnstrukturen Aktivierungen aus, die über dopaminerge und glutamaterge Neurone vermittelt werden. In Tierversuchen können während belohnungsankündigender und belohnungserhaltender Aufgaben schnell feuernde Dopaminneurone in mesencephalen Regionen wie der Area ventralis tegmentalis aktiviert werden. Mesencephale Dopaminneurone projizieren in frontale und subkortikale Strukturen, unter anderem in das Ventrale Striatum, dessen Aktivierung auch beim Menschen während Belohnungsaufgaben nachweisbar ist. Diese beziehen widerum aus glutamaterg dominierten Arealen wie dem Hippokampus und dem Gyrus Cinguli Informationen über belohnende Stimuli. Pharmakologische Studien legen nahe, dass die belohnungsassoziierten Dopaminsignale glutamaterg moduliert werden. Veränderungen in einem der Transmittersysteme, führen zu einem Über- oder Unterangebot im jeweils anderen. Bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie wird bislang eine Dysregulation im Dopaminsystem postuliert, die mit verminderten kognitiven Fähigkeiten assoziiert ist und mit Dopaminantagonisten therapiert wird, jedoch gibt es auch Hinweise über verminderte Glutamatkonzentrationen in belohnungsassoziierten Hirnarealen. Wir untersuchten in einer multimodalen Studie an der Physikalisch-technischen Bundesanstalt mit funktioneller Magnetresonanztomografie und Magnetresonanzspektrospie 23 gesunde Probanden auf einen Zusammenhang zwischen Aktivitäten in einem der Kernorte während des Be-lohnungslernen, dem Nucleus Accumbens und Glutamatkonzentrationen in Hirnregionen, die nachweislich in belohnungsassoziiertes Lernen involviert sind. Mittels einfacher Paradigmata wie einem Gewinnspiel können beim Menschen in vivo Belohnungsprozesse mittels funktioneller Magnetresonanztomografie untersucht werden. Anhand eines etablierten Gewinnspielparadigma konnte die Aktivität des Nucleus Accumbens zum Zeitpunkt der Antizipation einer möglichen Gewinnsituation sichtbar gemacht werden. Zu diesem Zeitpunkt wird in tierexperimentellen Studien eine dopaminerge Aktivität in dieser Region nachgewiesen. In der gleichen Sitzung erfolgte die Magnetresonanzspektroskopie zur Erfassung der absoluten Glutamatkonzentrationen in drei belohnungsverarbeitungsrelevanten Arealen, dem Anterioren Cingulum, dem Hippokampus und dem Nucleus Accumbens. Es konnte wie postuliert in der statistischen Auswertung mittels Regressionsanalysen ein negati-ver Zusammenhang zwischen der Glutamatkonzentration im Anterioren Cingulum und der Aktivierung im Nucleus Accumbens während der Belohnungsantizipation beschrieben werden (B = -1,832; T = -2,605; p = 0,017). Eine erhöhte Aktivität im Nucleus Accumbens geht somit einer verminderter Glutamatkonzentration in präfrontalen Regionen wie dem ACC einher. Für die Glutamatspektren des Hippokampus und des Nucleus Accumbens ergaben sich keine signifikan-ten Zusammenhänge mit der Antizipationsaktivität. In der Analyse der Einflussfaktoren Raucher/Nichtraucher, Alter, Geschlecht und Bildungsstatus konnte ein signifikanter Alterseffekt beschrieben werden (B = 0,42; T = 2,655; p = 0,015). Je höher das Alter der Probanden, desto höher die Aktivität im NAc während der Antizipation. Wir konnten beim Menschen die Hypothese einer modulierenden Funktion zweier Hirnareale, die unterschiedlichen Transmittersystemen zugeordnet werden können und in der Verarbeitung von Belohnungen funktionell miteinander verbunden sind, untermauern. Tierexperimentell ist ein modulierenden Einfluss der Neurotransmitter Dopamin und Glutamat in belohnungsassoziierten Lernvorgangen bekannt. Eine sich gegenseitig modulierende Dopamin-Glutamat-Verbindung über frontal-subkortikale Schleifen, könnte die Pathogenese einiger psychiatrischer Erkrankungen, bei denen bekanntermaßen eines der beiden Transmitter dysreguliert ist, neu klären. Hieraus könnten neue Therapieansätze für Erkrankungen wie die Schizophrenie oder Sucht-erkrankungen entstehen, bei denen bislang nur eines der beiden Transmittersysteme als dysreguliert angenommen wurde. Der Alterseffekt wird mit bekannten altersabhängigen Effekten im Dopaminsystem interpretiert. Es werden entwicklungsspezifische Veränderungen diskutiert, die bei Adoleszenten von einem unterentwickelten Dopaminsystem und volumenveränderten subkortikalen Regionen ausgehen. SCHLAGWORTE: Dopamin, Nucleus accumbens, Glutamat, Belohnungssystem, funktionelle Magnetresonanztomographie, 1H-Magnetresonanzspektroskopie, monetäres Gewinnspielparadigma
Reward-related learning recruits cortical and subcortical brain areas through dopaminergic and glutamate transmission. Animal research demonstrated that rewarding and reward-anticipatory tasks involve fast-firing dopaminergic neurons in the ventral tegmentum of the mesencephalon. These neurons project into the ventral striatum where increased activity during reward-associated experimental tasks has been shown in humans. processes are influenced by retrieval of stored information about the reward value of stimuli via converging projections from hippocampus and gyrus cinguli where transmission is mainly glutamate-dependent. Pharmacological investigations also suggest a modulation of dopaminergic reward-processing through glutamate. Alterations in one of these transmitter-systems might produce excessive or insufficient activity in the other. Models about psychiatric conditions such as schizophrenia postulate a dysregulation of dopaminergic transmission causing psychotic symptoms and cognitive decline treated with dopamine-antagonists, yet there are indications for a pathogenic role of reduced glutamate in reward-related brain areas. We investigated the relationship between the activity in the nucleus accumbens and regions involved in reward-related learning in 23 healthy subjects using a multimodal approach with BOLD-fMRI and MR-spectroscopy. Human reward-processes can be explored using functional imaging methods employing established experimental paradigm involving monetary rewards in a game. We replicated results from Knutson et al. showing an increased BOLD-signal in the nucleus accumbens during anticipation of a monetary reward which is thought to be due to dopamine-release as indicated by animal-research and PET-Imaging in humans. During the same session we assessed absolute measures of glutamate concentration in the anterior cingulate cortex (ACC), hippocampus and nucleus accumbens – structures implicated in the processing of reward. As we hypothesized our results revealed a negative relationship between ACC glutamate and the nucleus accumbens BOLD-signal during anticipation of reward. Thus, increased Nac activity correlates with decreased glutamate in prefrontal regions such as the ACC. There was no significant correlation between glutamate in hippocampus and NACC with anticipatory activity. Further analysis showed a significant effect or age indicating a positive correlation of NAC BOLD activity and the age of the subjects. In Summary our results support the hypothesis of NAC and ACC as functionally connected brain regions both involved in processing rewards which bear on distinct transmitter-systems. This idea has been evidenced in animal research. Reciprocal modulation of dopamine and glutamate transmission via frontal-subcortical circuits might add to the understanding of psychiatric conditions such as schizophrenia or addiction where dysregulation of one of those transmitters is widely assumed. Furthermore, a more detailed appreciation of reciprocal processes in glutamate and dopaminergic transmission could yield new therapeutic strategies. The finding of an age- effect on dopamine can be interpreted in the light of studies reporting similar results and discussing developmental changes in the dopamine-system in adolescents.
