Die Wirkung von Methazolamid im Vergleich zu Acetazolamid auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion am wachen Hund

Abstract

Eine Besonderheit in der Regulation des Gefäßtonus in der Lungenstrombahn besteht in der Reaktion auf einen hypoxischen Reiz. Während die Gefäße der systemischen Zirkulation auf einen Abfall des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks mit einer Vasodilatation reagieren, kommt es in der pulmonalen Strombahn zu einer Vasokonstriktion. Dieser Mechanismus der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion, den Euler und Liljestrand erstmals beschrieben, spielt eine große Rolle in der Regulierung des Verhältnisses von Perfusion zu Ventilation in der Lunge. In schlecht ventilierten Lungenabschnitten soll die Perfusion gedrosselt werden, um das durch die Lunge strömende Blut so gut wie möglich mit Sauerstoff aufzusättigen. Die genauen Mechanismen der HPV sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Fest steht jedoch, dass mehrere Faktoren an der Entstehung beteiligt sind. Einer der Mechanismen beruht auf einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration in den glatten Gefäßmuskelzellen, was zur Depolarisation und damit zur Konstriktion führt. Aufgrund dieser Vasokonstriktion erhöht sich der Gefäßwiderstand, was unter physiologischen normoxischen Bedingungen in der Regel gut toleriert wird. Betrifft die HPV jedoch die gesamte Lunge, kann dies zu einem erheblichen Ungleichgewicht zwischen Ventilation und Perfusion, damit zu einer Erhöhung des Shuntvolumens und zur Einschränkung der Oxygenierung des Blutes bei der Passage durch die Lunge führen. Dies spielt auch bei der Akklimatisierung an große Höhen eine Rolle. Mit steigender Höhe nimmt der Sauerstoffpartialdruck der Atemluft ab, was ab einer Höhe von 2500m über N.N. zur Ausbildung verschiedener Krankheitsbilder führen kann. Die akute Bergkrankheit äußert sich beispielsweise in Kopfschmerzen, gastrointestinalen Beschwerden, Schwindel, Schlafbeschwerden und körperlicher Schwäche. Die genauen Ursachen für das Entstehen dieser Erkrankung sind nicht bekannt. Des weiteren kann es zur Ausbildung eines Höhenhirnödems oder eines Höhenlungenödems kommen. Auch hier sind die genauen Mechanismen der Krankheitsentstehung trotz intensiver Forschung weiter unklar. Zur Prophylaxe bzw. zur Therapie der AMS ist Acetazolamid, ein Carboanhydrasehemmer aus der Gruppe der Sulfonamide, geeignet. Acetazolamid ist ein Zinkmetallenzym, das die Gleichgewichtsreaktion von Wasser und Kohlendioxid zu Hydrogenkarbonat und einem Hydroxidion katalysiert und damit um das 107fache beschleunigt. Voruntersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten den inhibierenden Effekt des Acetazolamid auf die HPV in einem Versuchsmodell mit wachen, spontan atmenden Hunden bestätigen. Dass dieser Effekt des Acetazolamid nicht auf seiner Wirkung als Carboanhydrasehemmer beruht, konnte ebenfalls anhand von vorhergegangenen Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe belegt werden. Es war nicht gelungen, die Wirkung von Acetazolamid mit anderen Stoffen aus der Gruppe der Sulfonamide, Benzolamid und Ethoxzolamid, hervorzurufen. Methazolamid ist ein weiterer Vertreter der Sulfonamide, dessen Wirkung auf die Ausbildung der Akuten Bergkrankheit von Forster bereits 1982 untersucht wurde. Als Ergebnis dieser Studie konnte zwar eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks gezeigt werden. Allerdings hatten die Studienteilnehmer unter mehr Nebenwirkungen im Vergleich zur Einnahme von Acetazolamid zu leiden. Seither sind nur wenig neue Studien zur Untersuchung von Methazolamid im Rahmen einer hypoxischen Belastung verfasst worden. Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte von Methazolamid im Vergleich zum strukturell sehr ähnlichen Acetazolamid auf die pulmonale und systemische Zirkulation, sowie auf renale Exkretionsparameter und Plasmaelektrolyte zu prüfen. Dazu wurden sechs weibliche Beagle-Hunde untersucht, die zuvor über mehrere Wochen im Umgang mit dem Versuchsaufbau und -ablauf trainiert wurden. Es wurde eine Kontrollgruppe ohne Gabe von Carboanhydrase-hemmern, sowie eine Gruppe mit Gabe von Acetazolamid i.v. (2mg/kgKG/h), eine Gruppe mit Gabe von Methazolamid i.v. (3 mg/kgKG/h) und eine Gruppe mit Gabe von Methazolamid in der geringeren Dosis von 1 mg/kgKG/h untersucht. Während der Versuchszeit atmeten die wachen Hunde spontan über einen Respirator eine Stunde Raumluft (FiO2 0,21), gefolgt von zwei Stunden hypoxischem Atemgemisch mit einer FiO2 von etwa 0,1, was in etwa der FiO2 auf 6.000m Höhe entspricht. In der Kontrollgruppe konnten der Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Drucks und des pulmonalvaskulären Widerstands als physiologische Reaktion auf die Hypoxie gezeigt werden. Acetazolamid in der Dosierung von 2mg/kgKG/h war dazu in der Lage, diesen Anstieg des mPAP zu vermindern, was die Ergebnisse früherer Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe bestätigt. Unter Methazolamid kam es in beiden Dosierungen zu einem Anstieg des mPAP nach Hypoxie I und Hypoxie II im Vergleich zur Messung nach Normoxie. Der Wert nach zwei Stunden Hypoxie war jedoch signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. Eine Ursache hierfür ist eventuell eine spätere Entfaltung der Wirkung im Vergleich zu Acetazolamid. Zur Klärung dieser Frage wäre eine Folgestudie mit Prüfung der Methazolamidwirkung unter hypoxischen Bedingungen über einen längeren Zeitraum als zwei Stunden zu empfehlen. Methazolamid besitzt einen schwächeren, bzw. verzögerten Effekt auf die Inhibierung der HPV im Vergleich zu Acetazolamid, und zwar in beiden Dosierungen. Eine höhere Dosis als 3 mg/kgKG/h erscheint aus unserer Sicht nicht empfehlenswert, da bereits unter dieser Dosierung die systemische Belastung mit Hinblick auf die Steigerung der Atemtätigkeit einen hohen Stress für die Hunde darstellte. Des weiteren schließt die im Vergleich zum Acetazolamid stärkere Beeinflussung der renalen Exkretionsparameter, im Besonderen der Kaliumexkretion mit nachfolgender Hypokaliämie eine höhere Dosierung aus. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Methazolamid, trotz der strukturellen Ähnlichkeit, keine Vorteile gegenüber Acetazolamid in der Inhibierung der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion besitzt und daher als Medikament zur Prophylaxe oder Therapie des Höhenlungenödems nicht empfohlen werden kann.

Acetazolamide, a carbonic anhydrase inhibitor (CAI) is useful in prophylaxis and therapy of high altitude pulmonary edema (HAPE). This study was designed to compare the effects of methazolamide, another CAI and structurally similar to acetazolamide, concerning its efficacy on HAPE. Therefore, 6 female beagle dogs went through four experiments. Adjacent to a control group without any medicamentous intervention, one group with administration of acetazolamide i.v. (2mg/kg/h), one group with administration of methazolamide i.v. (1 mg/kg/h) and a fourth group with a higher dose of methazolamide i.v. (3 mg/kg/h) was examined over 3 hours. The intervention groups were divided in a first hour of normoxic breathing, followed by two hours of breathing a gas mixture capable to down the arterial pO2 to a level of 36-39mmHg. Due to the conscious spontaneously breathing, all systemic humoral and neural regulatory mechanisms remained intact. A number of ventilatory and gas-exchange measurements in conjunction with the pulmonary vascular and systemic hemodynamic data were made. In addition, a number of humoral and renal measurements were made because CA inhibitors cause diuresis and mild extracellular volume depletion, which evoke changes in circulating salt and waterregulating hormones, angiotensin II, which is known to have vasoactive effects in the pulmonary circulation. In the control group, a rise in mean pulmonary arterial pressure (mPAP) and pulmonary vascular resistance (PVR) was shown as physiologic reaction to a hypoxic stimulus. Acetazolamide in the dose of 2mg/kg/h was capable to reduce the rise in mPAP, consistent with earlier results of the laboratory. Methazolamide has a weaker or rather slower effect on the reduction of hypoxic pulmonary vasoconstriction than acetazolamide, in both dosages. In conclusion, methazolamide can - despite the structural similarity to acetazolamide - not be recommended for prophylaxis or therapy of HAPE due to the late impact on HPV and its negative implications on plasma electrolytes and breathing challenges.