Einfluss von Östrogen und Östrogenrezeptoragonisten/-modulatoren auf kardiale Umbauprozesse bei drucklastinduzierter Hypertrophie

Abstract

In der vorliegenden Arbeit sollten der Einfluss der Ovariektomie und die Behandlung mit E2, einem selektiven ERα-Agonisten (16α-LE2), einem selektiven ERβ-Agonisten (8β-VE2) und einem SERM (Raloxifen) auf die Umbauprozesse bei der Entstehung einer Myokardhypertrophie untersucht werden. Die Hypertrophie in weiblichen C57Bl/6J Mäusen wurde durch eine transversale Aortenkonstriktion (TAC) induziert. Hierbei handelt es sich um eine anerkannte Methode für das Modell der drucklastinduzierten Hypertrophie. Die Drucklastinduktion verringerte das postoperative Überleben im Vergleich zu den Kontrolltieren. Das beste Überleben nach TAC war in den ovariektomierten Placebo-behandelten Tieren zu verzeichnen. Die Behandlung mit 8β-VE2 oder Raloxifen führte zu keinen signifikanten Unterschieden in der Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Behandlung mit E2 und 16αLE2 reduzierte die Überlebensrate signifikant im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Die Ausprägung einer kompensatorischen Hypertrophie sowie die Progression zur myokardialen Dekompensation wurden durch Ovariektomie und unterschiedliche Östrogenbehandlungen in spezifischer Art und Weise modifiziert. Sowohl nicht ovariektomierte, als auch die ovariektomierten Tiere entwickelten im Versuchszeitraum eine signifikante linksventrikuläre Hypertrophie sowie eine signifikante linksventrikuläre Dysfunktion. Die Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie wurde vor allem bis zum Zeitpunkt zwei Wochen post-TAC beobachtet. Die nichtovariektomierten Tiere sowie die Gruppen mit E2-, 16α-LE2- und Raloxifen-Behandlung konnten die LV Funktion zu diesem Zeitpunkt gegenüber den ovariektomierten Placebo-behandelten TAC-Tieren erhalten. Die Reduktion der LV Funktion nach Behandlung mit dem 8β-VE2 war vergleichbar mit der Placebo-Behandlung in den ovariektomierten TAC-Tieren. Neun Wochen nach TAC reduzierte sich die LV Funktion in den ovariektomierten Tieren weiter. Auch die nicht-ovariektomierte Gruppe sowie die Raloxifen- behandelten Tiere zeigten hier eine Verminderung der LV Funktion. Die E2- und 16α-LE2-Behandlung reduzierte die Funktion neun Wochen nach TAC ebenfalls, allerdings weniger stark. Die Genexpressionsanalysen der Hypertrophiemarker ANP, BNP und βMHC korrelierten negativ mit der reduzierten Funktion. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das endogene Östrogen und die Behandlung mit E2, 16αLE2 und 8β-VE2 eine Verminderung der Fibrose sowie eine Reduktion der TGFβ- und CTGF-Genexpression bewirkten. Die Daten der vorliegenden Studie zeigen eine beschleunigte Progression der ovariektomierten Tiere zur maladaptiven Hypertrophie. Das endogene Östrogen, aber auch die Raloxifen-Behandlung zeigten protektive Effekte im Funktionserhalt zum Zeitpunkt zwei Wochen nach TAC, konnten aber mit fortschreitendem Krankheitsverlauf die Progression der Hypertrophieentwicklung und dem damit einhergehenden Funktionsverlust nicht mehr kompensieren. Die Behandlung mit E2 oder 16α-LE2 verzögerte den Verlust der linksventrikulären Funktion. Beide Substanzen führten aufgrund von agonistischen Effekten auf den ERα im Uterus zu einer Veränderung des Uterusgewebes und erhöhten die Mortalitätsrate signifikant. Die Effekte der Behandlung mit 8β-VE2 waren, im Vergleich zu den anderen Interventionen, deutlich geringer ausgeprägt.

The aim of this study was to investigate the influence of ovariectomy (OVX) and the treatment with 17β-estradiol (E2), a selective ERα agonist (16α-LE2), a selective ERβ agonist (8β-VE2) and the selective estrogen receptor modulator (SERM) Raloxifene on the remodeling process during the development of MH. Hypertrophy was induced in female C57Bl/6J mice by transverse aortic constriction (TAC), an accepted model for pressure overload-induced hypertrophy. Pressure overload decreased postoperative survival rate compared with control animals. The best survival was observed in the Placebo-treated group. Treatment with 8β-VE2 or Raloxifen did not significantly affect survival rate compared to the control group. The treatment with E2 or 16α-LE2 reduced survival rate significantly versus Placebo-treated animals. The development of compensatory hypertrophy and the progression to myocardial decompensation was modified by ovariectomy and hormone treatment in a different manner. Both ovariectomized and sham-ovariectomized animals developed a significant left ventricular hypertrophy and a leftventricular dysfunction during the experiment. The progression to left ventricular hypertrophy was particularly observed till the time point two weeks after TAC. The sham-OVX (SOVX) animals, as well as the E2-, 16α-LE2- and Raloxifene- treated animals’ maintained cardiac function compared to the Placebo-treated OVX-group. The treatment with 8β-VE2 reduced the ejection fraction (EF) similarly to the ovariectomized Placebo-treated group. Nine weeks after TAC there was a further reduction in the EF of the OVX+Placebo-treated mice. Additionally, the EF decreased in the SOVX+Placebo- and Raloxifene-treated animals. The treatment with E2 or 16α-LE2 reduced the EF nine weeks after TAC as well; however, in a smaller degree than the treatments with Placebo, 8β-VE2 and Raloxifene. Analyzing the gene expression of the hypertrophic markers ANP, BNP und βMHC showed negative correlation to cardiac function. Furthermore, the treatment with E2, 16α-LE2, and 8β-VE2 diminished the development of fibrosis and reduced the TGFβ and CTGF gene expression. The data of the current study show an accelerated progression to maladaptive hypertrophy in the OVX+Placebo- animals. Endogenous estrogen and Raloxifene treatment had protective effects on cardiac function two weeks after TAC, but they did not compensate for the development of MH and the loss of cardiac function after nine weeks of TAC. The treatment with E2 and 16α-LE2 was able to maintain cardiac function for a longer period. However both of these substances induced changes in the uterus through to agonistic effects on ERα and significantly increased the mortality rate after TAC. The effects of 8β-VE2 treatment were less comparable to the other pharmacologic interventions.