Der Einfluss des Darm-Mikrobioms auf die Expression von hepatischen und intestinalen Stoffwechselgenen: Rolle für kardiometabolische Erkrankungen

Abstract

Einleitung - Eine Modulation kardiometabolischer Erkrankungen über das Darm-Mikrobiom rückt zunehmend in den Fokus aktueller kardiovaskulärer Forschung. Zahlreiche Studien belegen die Interaktion zwischen den Darmbakterien und bedeutsamen Stoffwechselwegen wie dem Cholesterin- sowie Glukose-Metabolismus, welche im dysregulierten Zustand wichtige atherosklerotische Risikofaktoren darstellen. Eine genaue Charakterisierung der Einflussnahme des Darm-Mikrobioms könnte zu neuen Therapiestrategien für kardiometabolische Erkrankungen führen. Ziel meiner Forschungsarbeit ist die Analyse der Partizipation des Darm-Mikrobioms am Cholesterin- Metabolismus in Abhängigkeit von der Nahrungszusammensetzung (Standarddiät vs. hochfettreiche Diät) sowie an der cholesterinsenkenden Wirkung einer Atorvastatin- Therapie. Zudem wurde ein möglicher langfristiger Einfluss des Darm-Mikrobiom abhängigen Metaboliten Propionat auf den GLP-1-Metabolismus untersucht.

Methodik - Im tierexperimentellen Versuch wurden Mäuse (C57BL/6J) mit intaktem oder depletiertem Darm-Mikrobiom mit verschiedenen Spezialdiäten (Standarddiät vs. hochfettreiche Diät) sowie mit Atorvastatin behandelt. Ein mikrobieller Einfluss auf die Expression Cholesterin-regulierender Gene in hepatischen und intestinalen Organproben wurde mittels quantitativer Real-time-PCR untersucht. Ein langfristiger Einfluss einer oralen Supplementation mit Propionat auf die Expression von Genen des GLP-1-Metabolismus in Mäusen (C57BL/6J, ApoE-/-) sowie auf die GLP- 1-Plasmakonzentration in Menschen wurde mittels quantitativer Real-time-PCR bzw. Sandwich-ELISA untersucht.

Resultate - In Abwesenheit des Darm-Mikrobioms zeigte sich unter der Standarddiät eine dysregulierte Expression von Genen des Gallensäure-Metabolismus sowie der hepatischen Cholesterin-Homöostase. Unter der hochfettreichen Diät konnte kein direkter mikrobieller Einfluss auf die Genexpression festgestellt werden. Die Atorvastatinvermittelte Regulation der Expression Cholesterin-regulierender Gene zeigte sich zum Teil abhängig von einem intakten Darm-Mikrobiom (1). Im Rahmen der oralen Supplementation mit Propionat konnte kein nachhaltig stimulierender Effekt auf die Expression intestinaler Gene des GLP-1-Metabolismus sowie auf die GLP-1-Plasmakonzentration beobachtet werden.

Schlussfolgerung – Es konnte gezeigt werden, dass das Darm-Mikrobiom an der physiologischen Cholesterin-Homöostase unter einer Standarddiät beteiligt ist. Darüber hinaus konnte in dieser Arbeit erstmalig gezeigt werden, dass das Darm-Mikrobiom an der Atorvastatin vermittelten Regulation der Expression Cholesterin-regulierender Gene beteiligt ist und somit zum cholesterinsenkenden Effekt des Atorvastatins beiträgt (1). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass mögliche protektive Effekte des Darm-Mikrobiom abhängigen Metaboliten Propionat auf den kardiometabolischen Stoffwechsel vermutlich nicht über eine langfristige Modulation des GLP-1-Metabolismus erzielt werden.

Introduction - Growing evidence suggests a gut microbial involvement in metabolic pathways contributing to cardiometabolic diseases, such as dyslipidemia and impaired glucose tolerance or diabetes. Since dysregulations in the cholesterol- and glucose metabolism are major risk factors for cardiovascular disease, detailed knowledge about the metabolic interactions between host and gut microbiota could lead to new approaches for treatment of cardiometabolic diseases. The aim of this research was to investigate the diet-dependent (standarddiet vs. high fat diet) impact of the gut microbiota on cholesterolmetabolism as well as its impact on the cholesterol lowering effect of atorvastatin. Moreover, it was examined whether oral supplementation with the gut microbiota dependent metabolite propionate has a sustainable effect on GLP-1-metabolism.

Methods – Mice (C57BL/6J) with either an intact or depleted gut microbiome were fed diets diverging in nutrient composition (standarddiet vs. high fat diet) and some of the mice additionally received atorvastatin. A microbial-dependent regulation of gene expression of cholesterol-regulating genes in hepatic and intestinal tissue was examined by quantitative real-time-PCR. The effect of oral supplementation of propionate on GLP-1 gene expression in mice (C57BL/6J, ApoE-/-) as well as on GLP-1 plasma concentration in humans was examined by quantitative real-time-PCR and Sandwich-ELISA respectively.

Results - Mice with depleted gut microbiota displayed a dysregulated expression of genes involved in bile acid metabolism and hepatic cholesterol-homeostasis upon standarddiet. Upon high fat diet direct microbial influence on gene expression was lacking. However, atorvastatin mediated effects on the expression of cholesterol regulating genes were partly dependent on the gut microbiota (1). Oral supplementation of propionate had no persistent stimulating effect neither on intestinal gene expression in mice nor on plasma concentrations of GLP-1 in humans.

Conclusion – The results of this study show that the gut microbiota is involved in the physiologic cholesterol-homeostasis upon a standarddiet. Furthermore, for the first time, this study shows that the gut microbiota participates in atorvastatin mediated regulation of cholesterol-regulating genes and therefore may contribute to the cholesterol lowering effect of atorvastatin (1). Additionally, the findings of this study suggest that the postulated protective effects of propionate on cardiometabolic pathways are likely not mediated by a sustainable stimulation of GLP-1-metabolism.