Genomweite Analyse von Blutdruck- und Albuminurie-QTL in einer Kreuzpaarungspopulation zwischen salzsensitiven SHRSP und salzresistenten Lewis Ratten

Abstract

Die essentielle Hypertonie ist eine komplexe Erkrankung, die sowohl durch genetische als auch umweltbedingte Faktoren beeinflusst wird. Besonders die übermäßige Salzaufnahme kann bei salzsensitiven Patienten zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks führen und dadurch die Progression der hypertoniebedingten Endorganschäden beschleunigen. Folge ist ein erhöhtes Risiko der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Das gehäufte Vorkommen der salzsensitiven Hypertonie innerhalb bestimmter Bevölkerungsgruppen oder ausgewählter Patientenkollektiven spricht für das Vorhandensein von Genen, die für Suszeptibilität der salzsensitiven Hypertonie prädisponieren. Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe einer Kreuzpaarungspopulationsanalyse zwischen ingezüchteten SHRSP- und Lewis-Ratten, verschiedene Genloci zu identifizieren, die sowohl zu spontaner salzsensitiver Hypertonie als auch zu hypertoniebedingten bzw. unabhängigen Nierenschädigungen prädisponieren. Die renalen Endorganschäden sollten hierbei durch den biochemischen Parameter der Albuminurie erfasst werden. Die Ergebnisse der Kopplungsanalyse belegen, dass der salzsensitive Hypertonus bei dem SHRSP-Rattenstamm nicht durch den Effekt eines einzelnen Gens, sondern durch geringe Effekte mehrerer Gene auf verschiedenen Chromsomen polygenetisch determiniert ist. Insgesamt konnten 4 QTL auf 4 verschiedenen Chromsomen detektiert werden, die ca. 46% der gesamten Blutdruckvarianz erklären. Hinsichtlich der Frage, ob hypertonieabhängige oder hypertonieunabhängige renale Schädigungen vorliegen, findet sich bei der F2-Generation eine signifikante Kopplung zwischen dem systolischen Blutdruck und der Albuminurie (p=0,01). In Ergänzung dazu zeigt die Kopplungsanalyse, dass eine Konkordanz zwischen den Genloci auf Chromosom 1 besteht, die zu einem salzsensitiven Hypertonus und zu einer Albuminurie prädisponieren. Diese Befunde belegen, dass bei den SHRSP-Ratten die salzsensitive Hypertonie entscheidend für die Manifestation der Nierenschädigung verantwortlich ist. Die in dieser Arbeit detektierten QTL bieten die Basis für weitergehende Studien mit dem Ziel, blutdruckregulierende Kandidatengene zu identifizieren. Dieses wird zu neuen Einblicken in die der essentiellen Hypertonie zugrunde liegenden Pathomechanismen führen. Die frühzeitige Identifizierung von Patienten, die für die essentielle Hypertonie prädisponierende genetische Faktoren besitzen, sowie eine rechtzeitige, individuelle pharmakologische Behandlung werden es ermöglichen das Auftreten hypertonieassoziierter Endorganschäden zu minimieren.

Essential hypertension is a complex disease influenced by genetic and environmental factors. Excessive salt intake may cause higher systolic blood pressure in salt-sensitive individuals and thereby leading to progression of hypertension and hypertensive organ damage. In consequence of this a higher risk for cardiovascular morbidity and mortality has been shown in salt- sensitive patients. The higher prevalence of salt sensitive hypertension within special populations suggests the existence of genes that predispose to the susceptibility of salt-sensitivity. The aim of this study was to identify genomic regions related to salt-sensitive hypertension, blood pressure dependent and independent renal damage. Therefore we performed a cosegregation and linkage analysis in an F2 population derived from inbred SHRSP and Lewis rats. Urinary albumin excretion was taken as a biological marker for renal organ damage. The results of the linkage analysis showed that salt-sensitive hypertension in SHRSP rats is determined by several genetic factors. Overall four significant blood pressure QTL were detected on four different chromosomes. These QTL explain approximately 46% of the total blood pressure variance. A significant positive correlation between albuminuria and blood pressure was found in the F2 population (p=0.01). In addition, linkage analysis demonstrated concordance of genetic loci on chromosome 1, which are predisposing to salt-sensitive hypertension and albuminuria. These findings implicate that salt-sensitive hypertension is important for the manifestation of renal damage in SHRSP rats. The detected QTL will form the basis for further studies with the aim to identify blood pressure regulating candidate genes. This will lead to new insights into the pathophysiology of salt- sensitivity in hypertension. Early identification of patients carrying genes predisposing to this form of hypertension and targeted individual pharmacological treatment will both minimize the occurrence of hypertension and associated organ damages.