Background: Since January 2020, the German cytological screening program for cervical cancer was amended by a Human Papillomavirus (HPV) test. This increases the sensitivity (sens.) but decreases the specificity (spec.), potentially leading to overdiagnosis, and necessitates a triage step. This study examines the QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) assay on a subsample of the MARZY screening cohort as a potential screening and triage method. Methods: The QG-MPH quantifies oncogenic mRNA of 18 High-Risk (HR) HPV genotypes and cellular biomarkers from cervical smears. HPV cutoffs and risk scores for the disease thresholds cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and higher (CIN2+), CIN3+ and invasive carcinoma were calculated using this method in cross-sectional studies of referral-populations. In this study, these results were evaluated cross-sectionally with a subpopulation (n = 524) of the cohort study MARZY. On all samples with a valid histology result (n = 61) sens. and spec. were determined. The prognostic potential of the QG-MPH was estimated by descriptive statistics on follow-up (FU) analyses (n = 499) and 15 case reports. Results: The comparisons of QG-MPH HR-HPV-diagnostic with Digene Hybrid Capture® 2 High-Risk HPV DNA test (HC2; Qiagen, Venlo, Netherlands) and GP 5+/6+ RLB PCR (PCR; in-house test; Amsterdam UMC, VUMC, Netherlands) show a concordance of 87 % and 85 % at a fair κ of 0.29 and 0.27, respectively. For the detection of CIN2+ and CIN3+ the QG-MPH HR-HPV-diagnostic achieves a sens. of 56 % and 67 % (adjusted 23 % and 21 %) with a spec. of 87 % and 85 % (adjusted 97 %), respectively. The QG-MPH dysplasia-diagnostic using the risk scores – which include cellular biomarkers – has a sens. of 67 % and 83 % (adjusted 27 %) with a spec. of 83 % and 82 % (adjusted 85 %) for the detection of CIN2+ and CIN3+, respectively. Discussion: The QG-MPH HR-HPV-diagnostic shows a 11–124 % higher spec., but a 15–38 % lower sens. than the DNA-based HPV tests HC2 and PCR. Compared to PAP and liquid-based cytology (LBC) the QG-MPH HR-HPV- and the QG-MPH dysplasia-diagnostic are 64–205 % more sensitive with a mostly comparable spec. (9 % higher up to 11 % less spec.). The HC2, the PCR and the different cotesting scenarios yielded a 2 % higher up to 68 % lower spec. with an equal sens. for CIN3+ and an equal or up to 37 % higher sens. for CIN2+ compared to the QG-MPH dysplasia-diagnostic. The descriptive FU analyses and case reports suggest a prognostic potential of the QG-MPH dysplasia-diagnostic. Thus, the QG-MPH may be a cost-efficient, non-invasive screening and triage method. However, validations in prospective, longitudinal screening studies are mandatory.
Das zytologische Zervixkarzinomscreening wurde im Januar 2020 in Deutschland um einen humanen Papillomvirus (HPV) Test erweitert. Dadurch wird die Sensitivität (Sens.) erhöht, die Spezifität (Spez.) aber reduziert, was zu Überdiagnostik führen kann und daher Triagierung erfordert. Diese Arbeit prüft den QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) Test an einer Subpopulation der MARZY-Screeningkohorte als Screening- und Triagemethode. Methodik: Der QG-MPH quantifiziert onkogene mRNA von 18 High-Risk (HR) HPV-Genotypen sowie von zellulären Biomarkern aus Zervixabstrichen. Für die Methode wurden HPV-Cutoffs und Risikoscores für die Krankheitsschwellen zervikale intraepitheliale Neoplasie 2 und höher (CIN2+), CIN3+ und invasives Karzinom mit Abstrichen von Querschnitts- und Überweisungs-populationen entwickelt, welche in dieser Arbeit an einer Subpopulation (n = 524) der MARZY-Kohorte im Querschnitt evaluiert wurden. An Proben mit gesicherter Histologie (n = 61) wurden Sens. und Spez. bestimmt. Die prognostische Aussagekraft des QG-MPH wurde mittels Follow-up (FU) Analysen (n = 499) und 15 Fallbeschreibungen deskriptiv statistisch beurteilt. Ergebnisse: Der Vergleich QG-MPH HR-HPV-Diagnostik und Digene Hybrid Capture® 2 High-Risk-HPV-DNA-Test (HC2; Qiagen, Venlo, Niederlande) bzw. GP 5+/6+ RLB PCR (PCR; In House Test; Amsterdam UMC, VUMC, Niederlande) zeigt eine Konkordanz von 87 % bzw. 85 % bei einem mittelmäßigem κ von 0,29 bzw. 0,27. Für die Detektion von CIN2+ und CIN3+ erreicht die QG-MPH HR-HPV-Diagnostik eine Sens. von 56 % bzw. 67 % (adjustiert 23 % bzw. 21 %) bei einer Spez. von 87 % bzw. 85 % (adjustiert 97 %). Die QG-MPH Dysplasie-Diagnostik mittels Risikoscores – die zelluläre Biomarker einschließen – verzeichnet für CIN2+ bzw. CIN3+ eine Sens. von 67 % bzw. 83 % (adjustiert 27 %) bei einer Spez. von 83 % bzw. 82 % (adjustiert 85 %). Diskussion: Die QG-MPH HR-HPV-Diagnostik zeigt sich 11–124 % spezifischer, aber 15–38 % weniger sensitiv als die DNA-basierten HPV-Tests HC2 und PCR. Im Vergleich zum PAP und zur flüssigkeitsbasierten Zytologie (LBC) ist die QG-MPH HR-HPV- und QG-MPH-Dysplasie-Diagnostik 64–205 % sensitiver bei größtenteils vergleichbarer (9 % höherer bis 11 % niedrigerer) Spez. Für den HC2, die PCR und die Cotesting-Varianten ergeben sich im Vergleich zur QG-MPH Dysplasie-Diagnostik eine 2 % höhere bis 68 % geringere Spez. bei gleicher Sens. für CIN3+ und gleicher bis 37 % höherer Sens. für CIN2+. Die deskriptiven FU-Analysen und Fallbeschreibungen legen eine Prognostik der QG-MPH Dysplasie-Diagnostik nahe. Somit könnte der QG-MPH eine kosteneffiziente, nicht-invasive Screening- und Triagemethode darstellen, was jedoch in weiteren prospektiven, longitudinalen Screeningstudien validiert werden muss.
