VEGF als Indikator einer transfusionsbeduerftigen Anaemie bei Neugeborenen

Abstract

Bis heute stellt die chronische Anaemie ein grosses Problem in der Neonatologie dar. Einzige Therapieoption ist die Erythrozytentransfusion, deren Indikation aufgrund zum Teil schwerwiegender Risiken wie Transfusionsreaktionen oder Infektionen sehr eng gestellt werden muss. Die Gefahr einer Anaemie liegt in der Ausbildung einer Gewebehypoxie, welche durch die heute gaengigen Transfusionsrichtlinien (basierend auf den Werten von Hb / Hkt sowie der Klinik) jedoch nicht ausreichend erkannt werden kann. Bislang ist es nicht moeglich, diese anaemieassoziierte Gewebehypoxie direkt zu messen. VEGF ist ein sauerstoffabhaengig regulierter Wachstumsfaktor, der bei Patienten mit renaler Anaemie erhoeht ist. Die vorliegende Arbeit untersucht die Moeglichkeit, VEGF als objektiven Indikator einer Transfusionsbeduerftigkeit von Neugeborenen zu nutzen. In einer prospektiven Studie wurden die VEGF-Plasmakonzentrationen von Frueh- und Reifgeborenen mit der klinischen Diagnose einer transfusionsbeduerftigen Anaemie bestimmt. Zur Auswertung wurden die Kinder in 3 Studiengruppen eingeteilt: Kontrollgruppe (Transfusion aufgrund einer akuten Anaemie - meist durch eine Blutung - mit Hkt-Abfallgeschwindigkeit >= 5%/d und Kinder mit klinischer Indikation zur Transfusion am 1. oder 2. Lebenstag), Anaemiegruppe (Transfusion aufgrund einer chronischen Anaemie mit Hkt-Abfallgeschwindikeit < 5%/d) und ohne Transfusion (trotz Anaemiediagnostik aus klinischen Gruenden keine durchgefuehrte Erythrozytentransfusion). Bei allen Kindern wurden jeweils vor und nach Transfusion die Plasmakonzentrationen von VEGF und EPO bestimmt sowie der klinische Zustand anhand prospektiv definierter Parameter charakterisiert. Es zeigte sich, dass die VEGF-Plasmaspiegel nicht mit der Hb-Konzentration, dem Hkt und der Hkt-Abfallgeschwindigkeit korrelierten. Beim Vergleich der VEGF-Plasmakonzentrationen fanden sich signifikant hoehere Werte in der Anaemiegruppe (Median 93 pg/ml, IQR 46-151) als in der Kontrollgruppe (45 pg/ml, IQR 30-94), waehrend sich die EPO-Spiegel nicht unterschieden. Da alle Kinder der Kontrollgruppe VEGF-Plasmaspiegel von unter 140 pg/ml zeigten, wurde dieser Wert als obere Normgrenze (Cut-off) von Neugeborenen mit suffizienter Sauerstoffversorgung der Gewebe angenommen. Insgesamt zeigten 30% der chronisch anaemischen, sowie 43% der nicht transfundierten Kinder VEGF- Werte ueber diesem Cut-off-Wert. VEGF-Plasmaspiegel von Kindern der Anaemiegruppe, welche vor Transfusion ueber dem Cut-off-Wert von 140 pg/ml lagen, fielen nach Erythrozytentransfusion signifikant ab. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die These, VEGF als objektiven Transfusionsindikator von Neugeborenen nutzen zu koennen, unterstuetzen. Aus ethischen Gruenden war es nicht moeglich, gesunde Neugeborene als Kontrollgruppe zu rekrutieren. Da ein Anstieg der VEGF- Plasmawerte nach einem akuten hypoxischen Reiz erst innerhalb von mehreren Stunden messbar wird, wurden zum Teil Neugeborene mit akuten Anaemien als Kontrollgruppe herangezogen. Die VEGF-Plasmakonzentrationen dieser Kinder stimmen mit vergleichbaren Daten aus der Literatur von Neugeborenen ohne Anaemie ueberein. UEber 140 pg/ml erhoehte VEGF-Werte koennten daher als Zeichen einer relevanten Gewebehypoxie und damit des Bedarfes einer Erythrozytentransfusion gedeutet werden. Groessere klinische Studien sollten nun untersuchen, ob 140 pg/ml wirklich der ideale VEGF-Cut-off -Wert ist, um eine schaedigende Gewebehypoxie anzuzeigen. Ferner sollte geklaert werden, ob eine Transfusionsrichtlinie anhand prospektiv definierter VEGF-Grenzwerte im Vergleich mit den aktuell gaengigen Richtlinien anhand von Hkt / Hb zu einem besseren klinischen Outcome von Neugeborenen fuehrt.

Anaemia is one of the most frequent diseases in neonatal intensive care units. Especially premature infants often develop anaemia with the subsequent need of red blood cell (RBC) transfusion. Current transfusion guidelines are based on expert opinions, mainly using Hematocrit (Hct) and the infants clinical condition for the decision, whether to transfuse or not. However, these parameters do not reflect tissue hypoxia, the pathophysiological correlat of anaemia. Thus it would be useful to have a parameter, that shows the individual degree of hypoxia and the resulting individual risk for hypoxia- related diseases. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an oxygen- dependent mitogen and is upregulated under hypoxic conditions. Hence, VEGF may be a marker for tissue-hypoxia and therefore be used as an indicator for the need of RBC-transfusion. A prospective trial was designed including newborn infants with the clinical indication for RBC-transfusion. All children were tested for VEGF and Erythropoietin (EPO) in plasma prior and after transfusion. The trial contained three study groups: control (transfusion because of an acute anaemia, mainly due to an episode of acute bleeding (Hct- drop >=5%/d) or indication for transfusion on postnatal day 1 or 2), anaemia (transfusion because of chronic anaemia with Hct-drop<5%/d) and no transfusion (anaemia but clinically judged to receive no transfusion). The results showed that plasma VEGF did not correlate with Hct-levels or with Hct-drop-rate. Infants in the anaemia group showed significant higher VEGF levels than control infants (median 93 pg/ml [IQR 46-151] versus 45 pg/ml [IQR 30-94]), while EPO levels did not differ between these both populations. All infants in the control group showed VEGF levels below 140 pg/ml, suggesting a cut-off value towards beginning tissue hypoxia. By application of this cut-off value to the anaemic groups, 30% of the infants in the anaemia group and 43% of the infants in the no transfusion group had VEGF levels above this value. The increased VEGF levels in the anaemia group did significantly drop after transfusion. In summary, the results of this study showed the possibility to use VEGF as an objective marker for the need of transfusion in newborn infants. Due to ethical concerns, it was not possible to recruit healthy newborns as control group. Because VEGF seems to increase within several hours after an acute hypoxic event, newborns with acute anaemia were recruited among others as control group. VEGF plasma levels of these infants matched well with comparable data from the literature of newborn infants without anaemia. VEGF levels above 140 pg/ml may therefore be assessed as a sign of relevant tissue hypoxia and thus the need for transfusion. Larger clinical studies have to prove evidence, whether 140 pg/ml is indeed the optimal cut-off value to indicate relevant tissue hypoxia. Furthermore it should be verified, whether a transfusion guideline, based on defined VEGF limits leads to a better clinical outcome for newborn infants compared to the current transfusion guidelines.