Metabolomic biomarkers for risk prediction in chronic heart failure

Abstract

Background: Chronic heart failure (CHF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide and its prevalence continues to rise in developed countries. An important aspect of CHF management is to ensure that clinicians and patients have the necessary resources to make the best health decisions. Prognostic biomarkers are one such resource. N-terminal pro–B type natriuretic peptide (NT-proBNP) is recognized as the gold standard biomarker for prognosis, but some studies have reported a high intra-individual variance and high reference change values among CHF patients. Metabolite profiling, or metabolomics, can help meet the need for more robust prognostic biomarkers. The Cardiac Lipid Panel (CLP) is a newly discovered panel of metabolite-based biomarkers that has previously shown to improve the diagnostic value of NT-proBNP. However, little is known about its prognostic value. Aim: We sought to answer the following questions concerning metabolomic biomarkers in CHF:  Which metabolomic biomarkers have previously shown to improve prognosis of CHF patients, and by how much?  Does the novel CLP add prognostic value for prediction of 4-year cardiovascular mortality? 5  How does the CLP risk score perform in comparison to other established cardiovascular prognostic scores? Methods: The performed analyses were systematic review and meta-analysis followed by two outcome prediction sub-studies of the CIBIS-ELD trial. The CIBIS-ELD was a double blind, multicenter trial in elderly CHF patients, randomized to bisoprolol and carvedilol. A targeted metabolomic analysis of the three CLP biomarkers was performed on baseline serum samples (n=280) and its prognostic value was evaluated at 4-year and 10-year follow up. Results: From 19 studies (45,420 subjects, 5,954 events) a total of 39 of 41 metabolites were significant with a combined effect size of 1.14 (1.07-1.20). The average change in c-statistic after adding the biomarkers was 0.0417 (SE 0.008). For the 4-year follow up study, 35 (18%) subjects met the primary endpoint of cardiovascular death. The AUC for the model with NT-proBNP only was 0.86, and the model with the CLP plus NT-proBNP was 0.90. For the 10-year follow up study, 95 (34%) subjects met the primary endpoint. The IAUC for FRS was 0.53, SHFM 0.61, MAGGIC 0.68, BCN BioHF 0.72, and CLP 0.78. Conclusion: In patients with CHF, incorporating a panel of 3 metabolite-based biomarkers into a risk score improved the prognostic utility of NT-proBNP and outperformed other cardiovascular risk scores. This novel approach holds promise to improve clinical risk assessment in CHF patients.

Einleitung: Chronische Herzinsuffizienz (CHF) ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, und ihre Prävalenz steigt in Industrieländern weiter an. Ein wichtiger Aspekt des CHF-Managements besteht darin, sicherzustellen, dass Ärzte und Patienten über die erforderlichen Ressourcen verfügen, um die besten Gesundheitsentscheidungen zu treffen. Prognostische Biomarker sind eine solche Ressource. Das n-terminale natriuretische Peptide (NT-proBNP) ist als GoldstandardBiomarker für die Prognose anerkannt. Einige Studien haben jedoch eine hohe intraindividuelle Varianz und hohe Referenzänderungswerte bei CHF-Patienten berichtet. Metabolite Profiling oder Metabolomics können dazu beitragen, den Bedarf an robusteren prognostischen Biomarkern zu decken. Das Cardiac Lipid Panel (CLP) ist ein neu entdecktes Panel von Biomarkern auf Metabolitenbasis, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie den diagnostischen Wert von NT-proBNP verbessern. Über den prognostischen Wert ist jedoch wenig bekannt. Ziele: Wir haben versucht, die folgenden Fragen zu metabolomischen Biomarkern in CHF zu beantworten: • Welche metabolomischen Biomarker haben zuvor gezeigt, dass sie die Prognose von CHF-Patienten verbessern, und um wie viel? • Fügt das neuartige CLP einen prognostischen Wert für die Vorhersage der 4-Jahreskardiovaskulären Mortalität hinzu? • Wie verhält sich der CLP-Risiko-Score im Vergleich zu anderen etablierten kardiovaskulären prognostischen Scores? Methoden: Die durchgeführten Analysen waren systematische Überprüfung und Metaanalyse, gefolgt von zwei Teilstudien zur Ergebnisvorhersage der CIBIS-ELDStudie. Die CIBIS-ELD war eine doppelblinde, multizentrische Studie bei älteren CHFPatienten, die randomisiert auf Bisoprolol und Carvedilol umgestellt wurde. Eine gezielte metabolomische Analyse der drei CLP-Biomarker wurde an Basisserumproben (n = 280) durchgeführt und ihr prognostischer Wert wurde nach 4 und 10 Jahren Follow-up bewertet. 4 Ergebnisse: Aus 19 Studien (45.420 Probanden, 5.954 Ereignisse) waren insgesamt 39 von 41 Metaboliten mit einer kombinierten Effektgröße von 1,14 (1,07-1,20) signifikant. Die durchschnittliche Änderung der c-Statistik nach Zugabe der Biomarker betrug 0,0417 (SE 0,008). In der 4-Jahres-Follow-up-Studie erreichten 35 (18%) Probanden den primären Endpunkt des kardiovaskulären Todes. Die AUC für das Modell mit nur NT-proBNP betrug 0,86 und das Modell mit CLP plus NT-proBNP betrug 0,90. In der 10-Jahres-Follow-up-Studie erreichten 95 (34%) Probanden den primären Endpunkt. Die IAUC für FRS betrug 0,53, SHFM 0,61, MAGGIC 0,68, BCN Bio-HF 0,72 und CLP 0,78. Schlussfolgerung: Bei Patienten mit CHF verbesserte die Einbeziehung eines Panels von 3 Biomarkern auf Metabolitenbasis in einen Risiko-Score den prognostischen Nutzen von NT-proBNP und übertraf andere kardiovaskuläre Risiko-Scores. Dieser neuartige Ansatz verspricht eine Verbesserung der klinischen Risikobewertung bei CHF-Patienten.