Heterogenität der Somatostatinrezeptor-Expression als prognostischer und prädiktiver Faktor für Patienten mit progressiven neuroendokrinen Tumoren unter Peptidradiorezeptor-Therapie

Abstract

Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) is an important therapeutic option for patients with progressive neuroendocrine tumours (NET). The neuroendocrine tumour cells show high expression of somatostatin receptors (SSTR). The SSTRs are targeted by radiolabeled somatostatin analogue like [177Lu] DOTA-TOC or [177Lu] DOTA-TATE). The intensity of expression of SSTR on the cells of NET can be very different in each patient; even within the metastases of a single patient there can be differences in SSTR expression. The aim of our study was to assess the impact of the quality of intrametastatic SSTR expression on overall survival (OS) and time to progression (TTP) of patients with NET undergoing PRRT. In doing so, we aimed to provide more clarity in predicting treatment response in order to better select patients for PRRT. The study is a retrospective data analysis of 65 NET patients (25 women and 40 men (65 ± 11 years old)) treated with PRRT. All patients had progressive grade 1 or grade 2 gastroenteropancreatic NET or NET of the lung. As a measure of heterogeneity of SSTR expression, we visually assesssed the quality of SSTR expression on [68Ga] DOTA-TATE or [68Ga] DOTA-TOC PET/CT (PET) and accordingly assigned patients to either the group with homogeneous or heterogeneous 6 quality of SSTR expression. In addition, relevant clinical parameters were recorded in a database. The analysis revealed heterogeneous quality of SSTR expression in 28 (44.4%) patients. 35 (55.6%) patients showed homogeneous quality of SSTR expression. Median overall survival (OS) of the entire study cohort was not reached. The 24-month survival rate was 83%. In univariate analyses the presence of carcinoid syndrome and the presence of carcinoid heart syndrome, and also the quality of SSTR expression had a significant influence on OS. Patients with heterogeneous SSTR expression had significantly lower overall survival (p = 0.01). The median time to progression (TTP) was 40 months for the entire study cohort. In univariate analyses for TTP, quality of SSTR expression was the only significant factor (p = 0.013). Patients with heterogeneous SSTR expression on target lesions had a median TTP of only 26 months vs. 54 months with homogeneous SSTR expression. For both TTP, and OS, multivariate analysis revealed quality of SSTR expression as the only significant prognostic factor (OS: p = 0.04; HR = 3.68, TTP: p = 0.03; HR = 3.09). We conclude that the quality of SSTR expression is an important prognostic and predictive factor affecting OS and TTP in NET patients undergoing PRRT. Therapeutic decisions should pay special attention to the quality of SSTR expression, and future studies should capture and explore the quality of SSTR expression.

Ein wichtiges Standbein der Therapie bei Patienten mit progressiven Neuroendokrinen Tumoren (NET) ist die nuklearmedizinische Peptidrezeptor-vermittelte Radionuklid- Therapie (PRRT). Bei Zellen von Neuroendokrinen Tumoren sind Somatostatinrezeptoren (SSTR) überexprimiert. Diese werden bei der PRRT durch ein radioaktiv markiertes Somatostatinanalogon ([177Lu] DOTA-TOC oder [177Lu] DOTA-TATE) zielgerichtet adressiert. Die Expression von SSTR auf den Zellen von NET kann bei jedem Patienten sehr unterschiedlich sein, sogar innerhalb der Metastasen eines einzelnen Patienten kann es Unterschiede in der SSTR-Expression geben. Das Ziel unserer Studie war es, den Einfluss der Qualität der intrametastatischen SSTR-Expression auf das Gesamtüberleben (Overall Survival – OS) und die Zeit bis zur Progression (Time to Progression - TTP) von Patienten mit NET unter PRRT zu beurteilen. Die Studie ist eine retrospektive Datenanalyse von 65 NET- Patienten (25 Frauen und 40 Männer (65 ± 11 Jahre alt)), die mit einer PRRT behandelt wurden. Alle Patienten hatten progressive Grad 1 oder Grad 2 gastroenteropankreatische NET oder NET der Lunge. Als Maß für die Heterogenität der SSTR-Expression haben wir auf [68Ga] DOTA-TATE oder [68Ga] DOTA-TOC PET / CT (PET) die Qualität der SSTR-Expression visuell ausgewertet und dementsprechend die Patienten entweder der Gruppe mit homogener oder heterogener Qualität der SSTR-Expression zugeteilt. Dazu wurden alle relevanten klinischen Parameter in einer Datenbank erfasst, die die Grundlage für die Studie darstellt. Die Analyse ergab eine heterogene Qualität der SSTR-Expression bei 28 (44,4%) Patienten. 35 (55,6%) Patienten zeigten eine homogene Qualität der SSTR-Expression. Das Mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) der gesamten Studienkohorte wurde nicht erreicht. Die 24-Monats-Überlebensrate war 83%. Einen Einfluss auf OS hatten in den univariaten Analysen das Vorhandensein eines Karzinoidsyndrom sowie das Vorhandensein eines Karzinoid-Herzsyndroms und die Qualität der SSTR-Expression. Patienten mit heterogener SSTR-Expression hatten ein signifikant niedrigeres Gesamtüberleben (p = 0,01). Die mediane Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP) war 40 Monate für die gesamte Studienkohorte. In den univariaten Analysen für TTP zeigte sich die Qualität der SSTR-Expression als einziger signifikanter Faktor (p = 0,013). Patienten mit heterogener SSTR-Expression auf Zielläsionen hatten eine mediane TTP von nur 26 Monaten vs. 54 Monate bei homogener SSTR-Expression. Sowohl für TTP als auch für OS zeigte sich in der multivariaten Analyse nur die Qualität der SSTR-Expression als signifikanter Prognosefaktor (OS: p = 0,04; HR = 3,68, TTP: p = 0,03; HR = 3,09). Wir schließen daraus, dass die Qualität der SSTR-Expression ein wichtiger prognostischer und prädiktiver Faktor mit Auswirkungen auf OS und TTP bei NET Patienten unter PRRT ist. Bei therapeutischen Entscheidungen sollte ein besonderes Augenmerk auf der Qualität der SSTR-Expression liegen. In zukünftigen Studien sollte die Qualität der SSTR-Expression erfasst werden.