Wirksamkeit und Sicherheit von Rilonacept in der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Kälteurtikaria

Abstract

Hintergrund und Zielsetzung Die Kälteurtikaria (KU) charakterisiert sich durch kälteinduzierte, juckende Quaddeln und wird gemäß der aktuellen Leitlinie mit nichtsedierenden Antihistaminika behandelt. Auch bei 4-facher Standarddosierung zeigen manche Patient*innen eine Beschwerdepersistenz. Basierend auf der hohen Wirksamkeit von Interleukin-1-Antagonisten (IL-1) bei autoinflammatorischen Erkrankungen mit kälteinduzierten urtikariellen Exanthemen war das Ziel der Arbeit die Auswirkung der IL-1-Blockade durch Rilonacept bei Patient*innen mit KU zu untersuchen.

Material und Methoden Es wurde eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 20 erwachsenen KU-Patient*innen in zwei Studienzentren durchgeführt. Im ersten Studienteil erhielten die Patient*innen, nach einer Aufsättigungsdosis von 320 mg wöchentlich 160 mg des IL-1-Antagonisten Rilonacept oder Placebo für 6 Wochen. Im zweiten Studienteil erhielten alle Patient*innen 6 Wochen lang wöchentlich Rilonacept 160 mg oder 320 mg, abhängig vom Therapieansprechen im ersten Teil der Studie. Der primäre Endpunkt war die Änderung der kritischen Temperaturschwelle (CTT), die mittels TempTest3® bestimmt wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Änderungen der Schwellenwerte für die kritische Stimulationszeit (CSTT), Änderungen der Beeinträchtigung der Lebensqualität (DLQI), Unterschiede bei der Freisetzung von Serumentzündungsmediatoren bei Provokation durch Handkaltwasserbäder und Sicherheit anhand unerwünschter Ereignisse während des Untersuchungszeitraums. 12

Ergebnisse Die mittlere Schwellentemperatur (CTT) zu Studienbeginn betrug in der Rilonacept-Gruppe 17,3 °C und 20,2 °C in der Placebo-Gruppe. Die Schwellentemperatur änderte sich während der 6-wöchigen Doppelblindbehandlung weder unter Placebo (Reduktion um -0,45 ° C; p = 0,711) noch unter Rilonacept signifikant (Anstieg um +0,89 ° C; p = 0,578). Die mittlere Schwellenzeit (CSTT) zu Studienbeginn betrug 96,6 sek in der Rilonacept-Gruppe gegenüber 73,3 sek in der Placebo-Gruppe. Ein geringer Anstieg in beiden Gruppen war jeweils nicht signifikant (Placebo +37,5 sek, p = 0,225; Rilonacept +16,66 sek, p = 0,302). Die Spiegel der Entzündungsmediatoren Interleukin-6, Interleukin-18 und Hitzeschockprotein-70 zeigten in beiden Gruppen eine hohe interindividuelle Variabilität. Serum-IL-1ra-Spiegel waren nicht nachweisbar. Bei Handkaltwasserbädern zeigten weder die Rilonacept- noch die Placebo-behandelten Patient*innen eine signifikante Änderung der Mediatorkonzentrationen. Im Gegensatz dazu verbesserte sich die von Patient*innen berichtete Lebensqualität in der Rilonacept-Gruppe signifikant (mittlere DLQI-Reduktion um 3,8 Punkte; p = 0,002), nicht jedoch in der Placebo-Gruppe (mittlere DLQI-Reduktion 0 Punkte; p = 1,0). Beim Vergleich der Basislinie mit dem Ende der offenen Rilonacept- Behandlung fanden sich keine signifikanten Änderungen der CTT (p = 0,453) und der CSTT (p = 1,0) für die gesamte Studienpopulation. Auch die DLQI-Werte verbesserten sich mit der Open-Label-Behandlung im Vergleich zur V2 nicht (p = 0,807).

Schlussfolgerung Rilonacept hatte keinen Einfluss auf die Temperaturschwellen bei Patient*innen mit KU.

Background Cold urticaria (ColdU) is characterized by cold-induced pruritic wheals and is treated with non-sedating antihistamines. Even with 4-fold standard dosing, some patients show persistence of symptoms. Based on the high efficacy of interleukin-1 antagonists (IL-1 antagonists) in autoinflammatory diseases with cold-induced urticarial exanthema, the aim of this work was to investigate the effect of IL-1 blockade by Rilonacept in patients with ColdU. Methods A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, two center study was conducted in 20 adult KU patients. In the first part of the study patients received 160mg of the IL-1 antagonist Rilonacept or placebo weekly for 6 weeks after a saturation dose of 320mg. In the second part all patients received Rilonacept 160mg or 320mg weekly for 6 weeks, depending on the treatment response in the first part of the study. The primary endpoint was the change in critical temperature threshold (CTT) as determined by TempTest3®. Secondary endpoints included changes in the critical stimulation time threshold (CSTT), the quality of life (DLQI), differences in serum inflammatory mediator release upon provocation by hand cold water baths, and safety assessment during the study period. Results The mean CTT at V2 was 17.3°C in the Rilonacept group and 20.2°C in the placebo group. Threshold temperature did not change significantly during the 6-week double-blind treatment period under either placebo (-0.45°C; p = 0.711) or Rilonacept (+0.89°C; p = 0.578). The mean CSTT at V2 was 96.6 seconds in the Rilonacept group versus 73.3 seconds in the placebo group. A small increase in each of the two groups was not significant (placebo +37.5sec, p = 0.225; Rilonacept +16.66sec, p = 0.302). Levels of the inflammatory mediators Interleukin-6, Interleukin-18, and heat-shock-protein-70 showed high interindividual variability in both groups. Serum IL-1ra levels were not detectable. For hand cold water baths, neither Rilonacept- nor placebo-treated patients showed a significant change in mediator concentrations. In contrast, patient-reported quality of life improved significantly in the Rilonacept group (mean DLQI reduction of 3.8 points; p = 0.002), but not in the placebo group (mean DLQI reduction 0 points; p = 1.0). When comparing V2 to the end of open-label Rilonacept treatment, there were no significant changes in CTT (p = 0.453) and CSTT (p = 1.0) for the entire study population. DLQI scores also did not improve with open-label treatment compared to V2 (p = 0.807). Conclusion Rilonacept had no effect on temperature thresholds in patients with KU.